ВЕНОЗНЫЕ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ: КТО ВИНОВАТ И ЧТО ДЕЛАТЬ?
Венозные тромбоэмболические осложнения, к которым относятся: тромбоз глубоких вен, тромбоз подкожных вен, тромбофлебит и тромбоэмболия легочных артерий, на протяжении длительного времени являются важнейшей клинической проблемой.
По статистике, около 100 тысяч пациентов в РФ ежегодно погибают от внезапной тромбоэмболии легочной артерии. Тромбоэмболия представлена тромбами, образующимися в просвете сосудов и разносящимися с потоком крови по организму. Чаще всего тромбы образуются в просвете вен нижних конечностей, а затем попадают в правую половину сердца и далее в артерии лёгких.
Механизм прижизненного образования тромбов внутри сосудов описывается триадой, открытой в 1856 году немецким морфологом Рудольфом Вирховым, которая включает в себя повреждение сосудистой стенки, замедление кровотока и повышение вязкости (свертывающей способности) крови.
Наиболее значимыми факторами для возникновения венозного тромбоза является гемодинамические нарушения (замедление кровотока) и гиперкоагуляция (повышенная свертываемость крови).
Вероятность венозного тромбоза увеличивается, в случае если у человека имеется врожденная или приобретенная тромбофилия, т.е. состояние, характеризующееся склонностью к тромбообразованию. С наличием тромбофилии могут быть связаны многие случаи “неожиданного” венозного тромбоза и легочной тромбоэмболии (в частности, возникающие у лиц молодого возраста, не имеющих серьезных клинических факторов риска). Инициировать тромбоз у пациентов с тромбофилией могут оперативные вмешательства, травмы, беременность и роды, т.е. те состояния, которые сопровождаются повреждением тканей, изменением тонуса сосудов, гормонального фона.
Поставить правильный диагноз, установить причину тромбоэмболических осложнений, определить тактику ведения после случившегося тромбоза или назначить тромбопрофилактику при имеющихся факторах риска, оценить риск тромботических событий перед началом приёма гормональной терапии, планируемых оперативных вмешательствах, сможет только специалист.
В ГАУ РО ОКДЦ работают врачи-гематологи, терапевты-гемостазиологи, прошедшие специальную подготовку по патологии свертывающей системы крови, в распоряжении которых имеется современная высококачественная лабораторная диагностика. Врачи центра патологии гемостаза могут определить тактику ведения пациента; подобрать соответствующую терапию; снизить риск возможных осложнений; определить необходимость лабораторного контроля эффективности терапии.
Специалисты Центра патологии гемостаза в ГАУ РО ОКДЦ помогут Вам, своевременно распознать нарушения в системе гемостаза и при необходимости подберут эффективное лечение, подходящее в каждом конкретном случае.
Татьяна Николаевна Абрамова,
врач-терапевт- гемостазиолог высшей категории.
Тромбоэмболические осложнения
В здоровом организме венозная кровь перемещается от нижних конечностей к правым отделам сердца, а затем из правого желудочка по легочной артерии течет в легкие, насыщаясь кислородом и превращаясь в артериальную. Из левого желудочка артериальная кровь снова поступает к периферическим органам. Если просвет глубокой вены будет хотя бы частично перекрыт тромбом, то это резко затруднит отток крови от нижних конечностей. Поэтому основное проявление глубокого венозного тромбоза — это отек нижней конечности. В зависимости от месторасположения тромба, развивается отек лодыжки, голени или бедра.
В некоторых случаях тромбоз глубоких вен нижних конечностей протекает бессимптомно (без боли и отеков): тромб перекрывает просвет вены лишь частично и не вызывает внезапного затруднения оттока. Но и такие тромбы чрезвычайно опасны — они могут оторваться и попасть в легкие, что грозит серьезным осложнением под названием тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА).
Таким образом, тромбоэмболия не является отдельным заболеванием; это лишь следствие различных патологических процессов, в результате которых в просвете артерий или вен образуются тромбы.
Рисунок 1. Тромбоэмболия легочной артерии
ТЭЛА — самое опасное осложнение венозного тромбоза. Она заключается в отрыве части тромба и ее последующим перемещением с током крови через правые отделы сердца в легочную артерию. При этом оторвавшаяся часть тромба превращается в эмбол, закупоривающий просвет легочной артерии. Циркуляция крови в легких нарушается, у пациента развивается острая сердечная и дыхательная недостаточность.
Рисунок 2. Нарушение кровообращения при ТЭЛА
До недавнего времени ранняя диагностика бессимптомных тромбозов была затруднена. Это наверняка являлось одной из причин высокой смертности от инфарктов и инсультов, так как необнаруженный ранее тромб со временем отрывался от места его образования, и по кровяному руслу попадал в сосуды, питающие мозг или сердце. Сегодня даже в экстренных клинических случаях доступны лабораторные методы быстрой диагностики тромбоза — так называемые «экспресс-тесты».
Один из самых информативных экспресс-тестов — это определение концентрации в крови Д-димеров. Как только в сосудистом русле формируется какой-либо тромб, в крови сразу же запускается процесс его растворения — фибринолиз. При этом особое вещество (плазмин) начинает медленно разрушать белок фибрин, являющийся основой тромба. Д-димер — один из основных продуктов расщепления фибрина. Следовательно, если в сосудистом русле сформируется тромб, то независимо от его локализации, объема и причины образования в крови незамедлительно начнет повышаться и уровень Д-димеров.
Рисунок 2. Принципы теста на D-димеры
Библиотека
ЛЕЧЕНИЕ
Профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений.
Тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей и связанная с ним тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) представляют серьезную проблему современного здравоохранения. Массивная ТЭЛА (поражение ствола и главных легочных артерий) является одной из частых причин смертности в стационарах различного профиля. Если больной переживает острый эпизод ТЭЛА, ему угрожает развитие тяжелой хронической гипертензии малого круга кровообращения с прогрессирующей сердечно-легочной недостаточностью. Распространенный тромбоз глубоких вен нижних конечностей и таза в долгосрочной перспективе ведет к формированию посттромбофлебитической болезни, проявляющейся хронической венозной недостаточностью вплоть до развития трофических язв, что существенно снижает трудоспособность и качество жизни пациентов.
Оценка степени риска тромбоэмболических осложнений.
Степень риска увеличивается с возрастом, при ожирении, злокачественных новообразованиях, ТГВ и ТЭЛА в анамнезе, варикозном расширении вен, повторных оперативных вмешательствах и тромбофилических состояниях. Также имеют значение характер лечебных мероприятий (продолжительность операции, тип анестезии), длительность постельного режима до и после операции, уровень гидратации и наличие гнойно-септических осложнений (табл. 2).
Табл.1.
Риск развития ТГВ после различных хирургических вмешательств * (в порядке уменьшения частоты).
| Протезирование тазобедренного сустава | 60-65%  20-25% |
| Ампутация бедра | |
| Протезирование коленного сустава | |
| Остеосинтез бедра | |
| Вмешательства при злокачественных опухолях брюшной полости | |
| Чреспузырная аденомэктомия | |
| Общая абдоминальная хирургия | |
| Аорто-подвздошная реконструкция | |
| Гинекологические вмешательства | |
| Трансплантация почки | |
| Торакальная хирургия (кроме вмешательств на сердце) | |
| Нейрохирургия | |
| Бедренно-подколенное шунтирование | |
| Открытая менискэктомия |
Табл. 2.
Факторы риска ТГВ/ТЭЛА( 4,7 ).
| ТЭЛА/ТГВ в анамнезе | Дегидратация/полицитемия |
| Варикозные вены | Инфекция/сепсис |
| Онкологические заболевания | Лечение эстрогенами |
| Характер и длительность операции | Недостаточность кровообращения |
| Послеоперационные осложнения | Дыхательная недостаточность |
| Общая анестезия | Постельный режим |
| Возраст старше 40 лет | Травма |
| Ожирение | Послеродовый период |
| Тромбофилии |
Опасность развития венозных тромбоэмболических осложнений может сохраняться после выписки больного из стационара при неустраненных предрасполагающих факторах.
Общая частота тромбоэмболических осложнений после гинекологических вмешательств такая же, как и в общей хирургии. ТЭЛА является ведущей причиной летальности после гинекологических операций по поводу рака.
Имеется повышенная опасность ТГВ у женщин, принимающих гормональные препараты содержащие 50 и более микрограмм эстрогенов. Оральные контрацептивы с низкими дозами эстрогенов увеличивают опасность развития ТГВ на фоне тромбофилических состояний (например, лейденовской мутации фактора V).
Больные с тромбофилией имеют высокий риск ТГВ и ТЭЛА. Они должны получать надлежащую профилактику в соответствии с клинической ситуацией.
В ряде случаев послеоперационные венозные тромбоэмболические осложнения непосредственно связаны с развитием ДВС-синдрома. Его профилактика требует проведения адекватной трансфузионной терапии в период хирургического вмешательства, а также выполнения лабораторных коагулологических тестов с целью раннего выявления и своевременного эффективного лечения.
Известные клинические факторы позволяют классифицировать больных (табл. 3 и 4) с выделением групп высокого, умеренного и низкого риска развития венозных тромбоэмболических осложнений. Степень риска тесно коррелирует с частотой развития венозного тромбоза и легочной эмболии.
Подходы к профилактике.
Для предотвращения послеоперационного венозного тромбоза предложены различные физические (механические) и фармакологические средства. К первой группе относят разные способы ускорения венозного кровотока, что препятствует одному из важнейших факторов в генезе тромбообразования: застою крови в венах нижних конечностей. Венозный застой предотвращают ранняя активизация пациентов в послеоперационном периоде, эластическая компрессия нижних конечностей (предпочтительнее использование с этой целью специальных эластических гольфов и чулок, обеспечивающих максимальное давление на уровне лодыжек с постепенным его снижением в проксимальном направлении); прерывистая пневмокомпрессия ног с помощью специальных компрессора и манжет, разделенных на несколько камер, в которые попеременно подается воздух; «ножная педаль», позволяющая добиваться пассивного сокращения икроножных мышц.
Эффективность указанных способов профилактики различна. Поэтому в клинических условиях должны быть рекомендованы такие мероприятия, действенность и безопасность которых доказаны. С другой стороны, способы профилактики следует выбирать, сообразуясь со степенью риска послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений (табл. 5). Кроме того, использование различных мер должно быть экономически оправдано.
Табл.5.
Способы профилактики венозных тромбоэмболических осложнений.
*Указанные мероприятия следует проводить у всех без исключения пациентов.
Профилактическое назначение антикоагулянтов у этой категории больных следует сочетать с механическими мерами ускорения венозного кровотока в нижних конечностях (например, перемежающейся пневмокомпрессией).
Профилактику следует начинать до операции во всех группах риска, так как примерно в половине случаев ТГВ начинает формироваться уже на операционном столе. Первая доза НФГ должна быть введена за 2 часа до начала хирургического вмешательства. НМГ больным из группы умеренного риска также вводят за 2 часа до операции. При высоком риске развития тромбоза (например, у ортопедических больных) НМГ в более высокой дозе вводят за 12 часов до операции.
В ургентной хирургии, а также в случаях опасности значительного интраоперационного кровотечения, гепаринотерапия может быть начата после завершения хирургического вмешательства, но не позже, чем через 12 часов. В этом случае необходимо применять более высокие дозы НМГ.
Во время операции в таких случаях целесообразно использование средств ускорения венозного кровотока. Применяются также низкомолекулярные декстраны, однако, убедительных литературных данных, подтверждающих их эффективность для профилактики послеоперационных тромбозов, не имеется.
Сочетание спинальной или эпидуральной анестезии с профилактическим назначением НМГ является, видимо, одним из наиболее эффективных способов предотвращения послеоперационных тромбоэмболических осложнений. Вместе с тем оно несет в себе определенную опасность развития спинальной гематомы. Вот почему в таких случаях необходимо соблюдать определенные правила: 1) спинальная пункция возможна только через 10-12 часов после начальной профилактической дозы НМГ; 2) необходимо удалить, если возможно, спинальный катетер перед началом введения антикоагулянтов; 3) если катетер остается на месте, его удаляют через 10-12 часов после последней дозы НМГ и за 2 часа до следующей; 4)следует отложить применение антикоагулянтов при травматичной спинальной/эпидуральной пункции; 5)необходимо соблюдать осторожность при применении нестероидных противовоспалительных средств на фоне использования НМГ и регионарной анестезии (рекомендации FDA США).
В настоящее время проводят исследования новых классов антикоагулянтов: пентасахарида (который непосредственно связывается с АТIII), синтетических аналогов гирудина и других прямых ингибиторов тромбина (в том числе и препаратов энтерального приема). Их профилактическая эффективность и безопасность пока недостаточно изучены.
Больные с высоким риском кровотечений, как вследствие нарушений свертывания крови, так и из-за специфических хирургических процедур, должны получать механические методы профилактики.
Экономические аспекты профилактики.
При разработке стратегии профилактики ТГВ и ТЭЛА важно учитывать экономические аспекты. При выборе различных способов профилактики должны обсуждаться их экономические преимущества.
Экономическая эффективность рекомендуемых в настоящее время профилактических методов у больных низкого риска пока не доказана. Для получения доказательств необходимо накопление базы данных.
Лечение развившихся тромбозов (ТГВ и ТЭЛА).
ТГВ, развившийся в послеоперационном периоде в отсутствии профилактики, либо, несмотря на ее проведение, угрожает жизни пациентов массивной ТЭЛА. Эта опасность реальна при тромбах флотирующего характера в подколеннобедренном и, в еще большей степени, илиокавальном сегментах (так называемый эмболоопасный тромбоз). С другой стороны, протяженное поражение венозных магистралей в значительном проценте случаев чревато формированием тяжелой посттромбофлебитической болезни. Аналогичная ситуация складывается при необходимости проведения общехирургического вмешательства на фоне острого ТГВ.
Поэтому при возникновении клинических признаков ТГВ следует применить объективные диагностические методы: ультразвуковое ангиосканирование и/или флебографию. Подтверждение диагноза ТГВ диктует необходимость принятия эффективных мер для: 1) прекращения прогрессирования тромбоза и его нарастания в проксимальном направлении, 2) профилактики ТЭЛА.
Первая задача решается путем назначения лечебных доз антикоагулянтов. Их использование начинают с болюсного внутривенного введения НФГ (5000 ЕД) с последующим подбором дозы по данным лабораторных анализов (АЧТВ). Важно, чтобы терапевтический уровень достигался в пределах первых 24 часов. АЧТВ должно быть увеличено, по крайней мере, в 1,5-2,5 раза по сравнению с нормой. Оптимально использование подкожного введения НМГ в подобранной по массе тела пациента дозе. Лечение непрямыми антикоагулянтами целесообразно начинать через 5-7 дней гепаринотерапии. В обычных условиях лечение гепарином должно быть прекращено, когда МНО больного находится в пределах терапевтических границ (т.е. от 2 до 3) по крайней мере, два дня. Лечение оральными антикоагулянтами должно продолжаться не менее трех месяцев с контролем МНО каждые 10-14 дней у больных с первым эпизодом венозного тромбоза и отсутствием сохраняющихся факторов риска. Больных с повторным эпизодом венозного тромбоза надо лечить гепарином в том же терапевтическом режиме, как и больных с первым эпизодом ТГВ, однако оптимальная продолжительность лечения оральными антикоагулянтами должна быть не менее 6 месяцев.
Подобранные дозы гепарина следует использовать в качестве лечения при особых клинических состояниях, таких как тромбоз, развившийся во время беременности, когда лечение оральными антикоагулянтами противопоказано. Женщины, у которых во время беременности развилась тромбоэмболия, должны получать терапевтические дозы гепарина (применение НМГ представляется предпочтительным). Гепаринотерапия должна продолжаться в течение всей беременности, независимо от того находится пациентка в стационаре или дома. Преимуществом НМГ является возможность их амбулаторного применения. Антикоагулянтную терапию обычно продлевают, по крайней мере, на 4-6 недель после родов9, хотя оптимальная длительность этого лечения еще не установлена. НМГ во время беременности следует назначать после тщательного взвешивания соотношения риск/польза.
Проведение тромболитической терапии ТГВ практически невозможно из-за крайне высокой опасности геморрагических осложнений в ближайшем послеоперационном периоде. Подобный риск может быть оправдан лишь в случаях угрожающей жизни больного массивной ТЭЛА.
В специализированных ангиохирургических отделениях может быть выполнена тромбэктомия в случаях сегментарного тромбоза бедренных, подвздошных и нижней полой вен. Радикальный характер вмешательства на магистральных венах может устранить опасность массивной ТЭЛА и улучшить отдаленный прогноз венозного тромбоза. Вместе с тем тяжесть состояния больных, обусловленная характером и объемом первичного хирургического вмешательства и сопутствующими заболеваниями, позволяет прибегать к этой процедуре в весьма ограниченном числе случаев.
Вот почему возникновение флотирующих тромбов в бедренных, подвздошных или нижней полой венах заставляет помимо антикоагулянтной терапии по приведенной выше схеме прибегать к парциальной окклюзии нижней полой вены. Методом выбора у послеоперационного контингента больных является имплантация кавафильтра. При невозможности проведения этого вмешательства у пациентов, которым предстоит операция на брюшной полости, она может быть начата с пликации нижней полой вены механическим швом.
Вопросы, требующие дальнейшего изучения
Утверждения и рекомендации, данные в настоящем Консенсусе основаны на данных международных мультицентровых исследований, которые с высокой степенью достоверности доказали необходимость применения тех или иных методов профилактики и лечения послеоперационнных венозных тромбоэмболических осложнений. Однако, на сегодняшний день некоторые вопросы остаются не вполне ясными и не решенными. Для ответа на эти вопросы необходимо проведение или завершение обширных международных исследований, результаты которых могут лечь в основу будущих рекомендаций.
1. Уточнение дозы НМГ в тех случаях, когда в силу различных обстоятельств (высокий риск развития интраоперационного кровотечения, экстренные операции) введение антикоагулянтов начинают после завершения оперативного вмешательства.
2. Определение степени риска развития ТГВ/ТЭЛА при проведении инвазивных диагностических процедур и малых операций
3. Уточнение продолжительности профилактического применения антикоагулянтов в отдаленном послеоперационном периоде у больных с сохраняющимся высоким риском развития венозного тромбоза.
4. Изучение вопроса об оптимальных продолжительности и методах лечения тромбозов, развившихся во время беременности, родов и в послеродовом периоде.
Экспертный Совет считает проблему послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений одной из важнейших в современной клинической медицине, наряду с онкологическими заболеваниями, СПИДом и атеросклерозом. Существует настоятельная необходимость широкого внедрения в клиническую практику эффективных мер их профилактики, описанных в настоящем документе. Это позволит уменьшить послеоперационную летальность, снизить частоту тяжелых форм хронической венозной недостаточности и получить ощутимый экономический эффект. Профилактика венозного тромбоза должна быть включена в стандарты Министерства Здравоохранения Российской Федерации и в Региональные стандарты и быть внедрена в рутинную практику лечения всех без исключения больных хирургического профиля.
1. Lindblad B., Sternby N.H., Bergqvist D. //Incidence of venous thromboembolism verified by necropsy over 30 years. //Br. Med. J., 1991, v.302, p. 709-711.
2. Nordstrom M., Lindblad B., Bergqvist D. Et al. //A prospective study of the incidence of deep-vein thrombosis within a defined urban population. //J. Intern. Med., 1992, v. 232, p. 155-160.
3. Савельев В.С.. //Послеоперационные венозные тромбоэмболические осложнения:фатальная неизбежность или контролируемая опасность? //Хирургия, 1999. 6, с. 60-63.
4. Bergqvist D. //Postoperative thromboembolism. //Berlin: Springer-Verland, 1983, 234 p.
5. European Consensus Statement //Prevention of venous thromboembolism. //Nicosia: Med-Orion, 1991, 20 p.
6. Bergqvist D., Comerota A., Nicolaides A., Scurr J., editors. //Prevention of venous thromboembolism. //London: Med-Orion, 1994, 462 p.
7. Clagett G.P., Anderson F.A., Heit J., et al. //Prevention of thromboembolism. //Chest, 1995, v. 108, suppl., p. 312-334.
8. International Consensus Statement. // Prevention of venous thromboembolism. //Int. Angiol., 1997, v. 16, p. 3-38.
9. Gallus A.S. //In Hirsh J, editor. Antithrombotic therapy. //London: Baillie Tindall, 1990, p. 675-677.
10. Савельев В.С., Яблоков Ю.Г., Кириенко А.И. // Тромбоэболии легочной артерии. Москва: Медицина, 1979, 263 с.
11. Kakkar A.K., Williamson R.C.N. // Seminars Thrombosis and Hemostasis, 1999, v.25,2, p.239-243.
12. Prandoni P. //Antithrombotic strategies in patients with cancer. //Thromb. Haemost., v.78, 1, p.141-144.
13. Балуда В.П. Балуда М.В.. //Применение клексана в онкологии.//Российский онкологический журнал., 1999, 6, с.54-56.
14. Combe S., Samama M.M. Prevention of thromboembolic disease in general surgery with Clexane. //Semin.Thromb.Hemost., 1991, 17(suppl.3), p.291-295.
15. Weiner C.D. //Diagnosis and management of thromboembolic disease during pregnancy. //Clin. Obstet. Gynecol., 1985, v. 28, p. 107-118.
16. THRIFT Consensus Group //Risk and prophylaxis for venous thromboembolism in hospital patients. //Br. Med. J., 1992, v. 305, p. 567-574.
17. Brown H.L., Hiett A. K. //Deep venous thrombosis and pulmonary embolism. //Clin. Obstet. Gynecol., 1996, v. 39, p. 87-100.
18. Vessey M., Mant D., Smith A., Yeates D. //Oral contraceptives and venous thromboembolism: findings in a large prospective study. //Br. Med. J., 1986, v.292, p. 526.
19. Samama Ch. M., Samama M.M. //Prevention of venous thromboembolism. //Congress of European Society of Anaesthesiology //Amsterdam, 1999, p.39-43.
20. Salzman E.W., Hirsh J. // Prevention of venous thromboembolism. //In Colman R.W., Hirsh J., Marder V., Salzman E.W., editors. // Hemostasis and thrombosis, basic principles and clinical practice. //New York: Lippincott, 1982, 986 p.
21. Sorenson R.M., Pace N.I. //Anesthetic techniques during surgical repair of femoral neck fractures. //Anesthesiology, 1992, v. 77, p. 1095-1104.
22. Daves J., Bara L., Billaud E., Samama M. Relationship between biological activity and concentration of a LMWH and unfractionated heparin after intravenous and subcutaneous administration // Haemostasis, 1986, v. 16, p. 116-122.
23. Warkentin T.E., Levine M.N., Hirsh J. et al. //Heparin-induced thrombocytopenia in patients trated with LMWH or unfractionated heparin. //New Engl. J. Med., 1995, v.332, p. 1330-1335.
24. Haas S., Flosbach C.W. //Prevention of postoperative thromboembolism with Enoxaparin in generals surgery: a German multicenter trial. //Seminars Thrombosis and Hemostasis, 1993, v.19, suppl. 1, p. 164173.
25. Samama M., Combe S. Prevention of thromboembolic disease in general surgery with enoxaparin. //Acta Chir. Scand., 1990, suppl.556, p.91-95.
26. Planes A., Vochelle N., Mazas F. et al Prevention of postoperative venous thrombosis: A randomized trial comparing unfractionated heparin with LMWH in patients undergoing total hip replacement. Thromb. Haemost., 1988, v.60, 3, p.407-410.
27. Agnelli G., Iorio A., Range C., Boschetti E. et al. //Prolonged antithrombin activity of LMWHs: Clinical implications for the treatment of thromboembolic diseases.//Circulation, 1995, v.92, 10, p.2919-2824.
28. Кириенко А.И. Золотухин И.А.. //Клексан при лечении острого венозного тромбоза //Терапевтический архив, 1998, 9, с.91-92.
29. Сапелкин С.В. Покровский А.В.. //Роль эноксапарина в профилактике и лечении послеоперационных тромбоэмболических осложнений. //Ангиология и сосудистая хирургия, 1998, №.4, 3-4, с.119-123.
30. Agnelli G., Piovella F., Buoncristiani P., et al. //Enoxaparin plus compared with compression stocking alone in the prevention of venous thromboembolism after elective neurosurgery. //New Engl. J. Med., 1988, v. 339, p. 80-85.
31. Панченко Е.П. Добровольский А.В.. //Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии.Москва: Медицина, 1999, 462 с.