ТРАСТУЗУМАБ (TRASTUZUMAB) ОПИСАНИЕ
Фармакологическое действие
Противоопухолевое средство. Рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2). Эти антитела принадлежат к подклассу IgG1, и представляют собой шесть мышиных определяющих комплементарность участков, пересаженных в полностью человеческую основу иммуноглобулина (константные участки легких и тяжелых цепей) без утраты специфической реактивности.
Имеются данные, свидетельствующие о том, что применение трастузумаба по показаниям в качестве монотерапии и в составе комбинированной терапии с доцетакселом и паклитакселом увеличивает выживаемость больных.
Фармакокинетика
У больных с метастазирующим раком молочной железы при введении трастузумаба в виде коротких в/в инфузий в дозе 10 мг, 50 мг, 100 мг, 250 мг и 500 мг 1 раз/нед. фармакокинетика имела дозозависимый характер. С возрастанием дозы средние T 1/2 увеличивались, а клиренс уменьшался.
Между 16-й и 32-й неделями достигались C ss трастузумаба в сыворотке, при этом средняя C ss min и C ss max составляли около 79 мкг/мл и 123 мкг/мл, соответственно.
В клинических исследованиях после введения нагрузочной дозы трастузумаба (4 мг/кг) и еженедельной поддерживающей терапии в дозе 2 мг/кг средний T 1/2 равнялся 5.8 сут (диапазон 1-32 сут).
Показания активного вещества ТРАСТУЗУМАБ
Режим дозирования
Побочное действие
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к трастузумабу; тяжелая одышка в покое, вызванная метастазами в легкие, или требующая поддерживающей терапии кислородом; больные на ранних стадиях РМЖ с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, требующей лечения, застойной сердечной недостаточностью (II-IV функциональный класс по NYHA), ФВЛЖ С осторожностью
ИБС, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, сопутствующие заболевания легких или метастазы в легкие, предшествующая терапия кардиотоксичными лекарственными средствами, в т.ч. антрациклинами/циклофосфамидом, ФВЛЖ
Трастузумаб
EBEWE Pharma [Эбеве Фарма]
EBEWE Pharma [Эбеве Фарма]
Инструкция по применению
Немного фактов
Трастузумаб синтетический противоопухолевый препарат, который применяется в молекулярно-прицельной терапии онкологических заболеваний. Содержит в себе рекомбинантные моноклональные антитела, которые обладают активностью в отношении мембранного белка типа HER2 тирозиновой протеинкиназы. Нарушает биосинтез атипичных клеток, рост и деление которых приводит к развитию агрессивных форм карциномы молочной железы.
Нозологическая классификация болезней (МКБ-10)
Антибластомный неопластический медпрепарат используется в терапии онкологических заболеваний II класса подгруппы C50 злокачественные опухоли в молочной железе.
Лекарственная форма и биохимический состав
Препарат Трастузумаб производится в виде бледно-желтого порошка, предназначенного для приготовления инфузионных растворов. В состав лиофилизата входят:
В бело-розовой упаковке содержится два стеклянных флакончика: один с лиофилизатом, а другой с растворителем.
Фармакотерапевтические свойства
Трастузумаб содержит в себе производные ДНК, полученные в лабораторных условиях из яичников китайского хомяка. В состав гуманизированных моноклональных антител входят мышиные иммуноглобулины типа р185 и рамочные регионы человека. Компоненты препарата соединяются с доменами белковых комплексов HER2 на поверхности раковых клеток, что приводит к угнетению их пролиферации.
Цитотоксическое действие выражается в отношении атипичных клеток, гиперэкспрессирующих белки типа HER2, которые стимулируют образование недоброкачественных опухолей. Терапия метастазирующего рака в большинстве случаев сопровождается регрессом карциномы и характеризуется усредненным периодом выживаемости в 13-14 месяцев.
В случае внутривенного введения раствора в дозировке до 500 мг фармакокинетические свойства медпрепарата приобретают дозозависимый характер. Увеличение дозы сопровождается удлинением периода полураспада и, как следствие, понижением клиренса. При введении 4 мг/кг лекарства период полураспада составляет в среднем 6 дней.
Введение обезьянам медпрепарата в дозировке, превышающей 2 мг/кг, не сказывается на внутриутробном развитии плода и показателях фертильности. Трастузумаб экскретируется с грудным молоком, но даже при наличии метаболитов лекарства в крови детенышей обезьяны аномалии в развитии не отмечаются.
Показания к применению
Антибластомный препарат применяется в терапии взрослых пациентов, страдающих метастатической карциномой молочной железы:
Очень часто Трастузумаб назначают при лечении ранних стадий развития карциномы, характеризующейся опухолевой гиперэкспрессией HER2. Не исключено использование неопластического средства в рамках адъювантной терапии после резекции злокачественных новообразований.
Режим дозирования
Химиотерапию можно начинать только под наблюдением врача-онколога, обладающего опытом лечения карциномы молочной железы с помощью средств молекулярно-таргетной терапии. Перед началом лечения все пациенты должны сдать обязательный анализ на опухолевую экспрессию HER2.
Трастузумаб предназначен исключительно для внутривенного (капельного) введения. Болюсное и струйное введение лекарственного раствора строго противопоказано. Дозировка зависит от особенностей терапии и течения онкологического заболевания:
При параллельном использовании доцетаксела, ингибиторов ароматазы или паклитаксела противораковый препарат вводят в таких же дозировках, что при монотерапии. В случае улучшения самочувствия пациента сопутствующие медикаменты применяют 1 раз в три недели сразу после введения поддерживающей дозы Трастузумаба.
Приготовление раствора
Лекарственный раствор нужно готовить только в асептических условиях. В пузырек с лиофилизатом необходимо медленно ввести 20.0 мл воды для инфузий. Для лучшего смешения компонентов рекомендуется в течение 2-3 минут перекатывать флакон с жидкостью между ладонями. При образовании пены дайте настояться препарату на протяжении 5-7 минут.
С помощью шприца из пузырька набирают необходимый объем лекарственного раствора и добавляют в инфузионный мешок с физраствором. Для определения нагрузочной или поддерживающей дозы противоракового средства нужно пользоваться такой формулой: вес тела × 21 мг/мл × нагрузочная/поддерживающая доза мг/кг.
Указания по дозировке
Безвредность и результативность противоракового средства при лечении больных в возрасте до 18 лет не установлена. Поэтому Трастузумаб не используется в педиатрической практике.
Клинические данные свидетельствуют о полном отсутствии изменений в фармакокинетике лекарства у больных преклонного возраста. В связи с этим при определении нагрузочной и поддерживающей дозировки возраст пациентов не имеет принципиального значения.
При умеренном нарушении функций органов детоксикации период полувыведения метаболитов раствора и их терапевтические свойства не изменяются. Поэтому при наличии у больных средней степени почечной или печеночной недостаточности дозировку не корректируют.
Взаимодействие с медикаментами
Целенаправленные исследования взаимодействий противоопухолевого раствора с другими медикаментами не проводились. Категорически не рекомендуется смешивать лиофилизат с любыми растворами, кроме изотонического хлорида натрия. Использование 5% раствора глюкозы чревато частичной денатурацией белков в крови и, как следствие, летальным исходом.
Беременность и лактация
В клинических условиях были получены доказательства риска патологического действия Трастузумаба на внутриутробное развитие плода. Согласно классификации FDA, лекарству присвоена D категория действия на плод. Тем не менее, его используют для лечения диссеминированной карциномы, если польза для матери многократно превосходит прогнозируемый вред для ребенка.
При назначении химиотерапевтического средства во время грудного вскармливания рекомендуется рассмотреть вопрос об изменении рациона питания новорожденного. Компоненты лекарства экскретируются с молоком, поэтому могут негативно влиять на работу пищеварительного тракта и органы системы кроветворения.
Совместимость с алкоголем
При прохождении молекулярно-прицельной фармакотерапии не рекомендуется употреблять алкоголь, т.к. он потенцирует побочное действие препарата на функционирование ЖКТ.
Передозировка
Информация о случаях передозировки неопластическим средством отсутствует. При однократном введении 10 мг/кг раствора нарушения со стороны жизненно важных органов не наблюдались.
Побочные реакции
Противоопухолевый медпрепарат обладает выраженной кардио- и гематотоксичностью. При гиперчувствительности к компонентам не исключено развитие тяжелых инфузионных реакций, а также побочных эффектов со стороны дыхательной системы. Во время прохождения химиотерапии у пациентов чаще всего наблюдались такие нежелательные реакции:
В начале терапии у 87% пациентов возникает лихорадочное состояние, недомогание, гриппоподобный синдром и миалгия.
Противопоказания
Применение Трастузумаба не рекомендуется при повышенной чувствительности к компонентам, а также параллельном приеме антрациклиновых антибиотиков. В случае возникновения одышки в состоянии покоя, вызванной метастазированием опухоли в легкие, нужно отказаться от использования противоопухолевого средства.
Аналоги
Лекарство может выпускаться под торговыми названиями Гертикад и Герцептин. При гиперчувствительности к компонентам в качестве заменителей можно использовать:
Многие из вышеперечисленных медикаментов применяются в комплексной химиотерапии рака молочной железы. Поэтому перед использованием противоопухолевых средств нужно проконсультироваться с врачом-онкологом.
Условия продажи и хранения
Неопластический медпрепарат отпускается по предписанию врача. Срок годности лиофилизата составляет 2 года с момента выпуска. Хранить порошок нужно в герметичной оригинальной упаковке при комнатной температуре.
Герцептин (440 мг)
Инструкция
Торговое название
Международное непатентованное название
Лекарственная форма
Порошок лиофилизированный для приготовления концентрата для инфузионного раствора 440 мг в комплекте с растворителем
Состав
Один флакон содержит
вспомогательные вещества: L-гистидина гидрохлорид, L-гистидин,
α,α-трегалоза дигидрат, полисорбат 20.
Один флакон содержит бензиловый спирт, вода для инъекций.
Описание
Лиофилизированная масса от белого до бледно-желтого цвета.
Восстановленный раствор: прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до бледно-желтого цвета.
Фармакотерапетическая группа
Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Моноклональные антитела. Трастузумаб
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
При введении трастузумаба в дозе 4 мг/кг массы тела при первой инфузии, и 2 мг/кг массы тела – при последующих, 1 раз в неделю клиренс трастузумаба составляет 0,23-0,24 л/сутки, объем распределения – в среднем 3,02 л; конечный период полувыведения – около 3 недель. Такой же период времени требуется для элиминации трастузумаба после прекращения лечения Герцептином.
Одновременное введение цитостатиков (антрациклина/циклофосфамида, паклитаксела или доцетаксела) и анастрозола не изменяет фармакокинетику трастузумаба.
Специальных фармакокинетических исследований у пожилых пациентов или больных с почечной или печеночной недостаточностью не проводилось. Распределение трастузумаба не изменяется у лиц пожилого возраста.
Фармакодинамика
Трастузумаб – противоопухолевое средство, представляет собой рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, полученные из клеток яичников китайского хомячка, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2). Антитела принадлежат к подклассу IgG1, состоящих из человеческих регионов (константные участки тяжелых цепей) и определяют комплементарность мышиных участков антитела р185 HER2 к HER2. Протоонкоген HER2, или c-erB2, кодирует одиночный трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен рецептору эпидермального фактора роста. Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного рака молочной железы у 25-30% больных. Следствием амплификации гена HER2 является усиление экспрессии белка HER2 на поверхности этих опухолевых клеток, что приводит к постоянной активации рецептора HER2.
Исследования показывают, что пациенты с раком молочной железы, у которых отмечена амплификация или гиперэкспрессия HER2 в ткани опухоли, обладают меньшей выживаемостью без признаков заболевания по сравнению с больными без амплификации или гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли.
Трастузумаб блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека c гиперэкспрессией HER2 in vivo и in vitro. In vitro антитело-зависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.
Антитела к трастузумабу были обнаружены у одной из 903 пациенток c РМЖ, получавших препарат в монотерапии или в комбинации с химиотерапией, при этом явления аллергии на трастузумаб у нее отсутствовали.
Данные по иммуногенности при применении трастузумаба для лечения рака желудка отсутствуют.
Показания к применению
Метастатический рак молочной железы (МРМЖ) с опухолевой гиперэкспрессией HER2:
в виде монотерапии после одного или более курсов химиотерапии по поводу основного заболевания. Предыдущие курсы химиотерапии должны включать в себя антрациклины и таксаны, за исключением случаев, когда такое лечение не показано. Герцептин показан после неудачной гормональной терапии пациентов с положительными гормональными рецепторами, кроме случаев, когда такое лечение не показано.
в комбинации с паклитакселом для лечения пациентов, не получавших ранее химиотерапию по поводу основного заболевания, а также для пациентов, которым лечение антрациклинами не показано
в комбинации с доцетакселом для лечения пациентов, не получавших ранее химиотерапию по поводу основного заболевания
в комбинации с ингибиторами ароматазы для лечения пациентов в постменопаузе с положительными гормональными рецепторами, ранее не получавших лечение трастузумабом
Ранние стадии рака молочной железы (РРМЖ) с опухолевой гиперэкспрессией HER2
после хирургической операции, химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и лучевой терапии (если применимо)
после адъювантной химиотерапии с использованием доксорубицина и циклофосфамида в комбинации с доцетакселом или паклитакселом
в составе адъювантной химиотерапии в комбинации с доцетакселом или карбоплатином
в составе неоадъювантной химиотерапии, за которой следует адъювантная монотерапия Герцептином для местно-распространенного (включая воспалительную форму) рака молочной железы или в случаях, когла размер опухоли превышает 2 см в диаметре.
Герцептин следует назначать только пациентам с метастатическим или ранними стадиями рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 или амплификацией гена HER2, подтвержденными валидированным методом диагностики.
Распространенный рак желудка у пациентов с опухолевой гиперэкспрессией HER2
в комбинации с капецитабином или 5-фторурацилом и препаратами платины для лечения пациентов с распространенным раком желудка или гастроэзофагеального соединения, не получавших ранее противоопухолевую терапию по поводу основного заболевания. Опухолевая гиперэкспрессия HER2 должна быть установлена на основании результатов иммуногистохимического исследования ИГХ 2+ и FISH положительного результата, или на основании результатов иммуногистохимического исследования ИГХ 3+.
Способ применения и дозы
Перед началом лечения обязательно надо провести исследование опухоли на HER2-статус.
Назначение и введение препарата должно проводиться под наблюдением квалифицированного и опытного врача-химиотерапевта при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий в полном объеме.
Герцептин вводят только внутривенно капельно! Не вводить препарат струйно или болюсно!
В целях предотвращения ошибки лечения очень важно перед приготовлением раствора для введения тщательно проверить этикетку флакона и убедиться в том, что приготовленный и вводимый препарат является препаратом Герцептин (трастузумаб), но не препаратом Кадсила (трастузумаб эмтанзин).
За пациентом наблюдают на предмет возникновения инфузионных осложнений, таких как озноб и лихорадка. Для купирования этих симптомов можно приостановить инфузию. По мере исчезновения симптомов инфузию можно возобновить.
Метастатический рак молочной железы
Рекомендуемая нагрузочная доза составляет 8 мг/кг массы тела. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 6 мг/кг массы тела с интервалом один раз в 3 недели, начиная после введения нагрузочной дозы.
Рекомендуемая нагрузочная доза составляет 4 мг/кг массы тела. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 2 мг/кг массы тела с интервалом один раз в неделю, начиная после введения нагрузочной дозы.
Применение в комбинации с паклитакселом и доцетакселом
Паклитаксел и доцетаксел вводят на следующий день после первой инфузии Герцептина и сразу после введения последующих инфузий Герцептина при условии хорошей переносимости предыдущих инфузий.
Применение в комбинации с ингибиторами ароматазы
Герцептин и анастрозол назначают с первого дня терапии без ограничений по совместному применению.
Ранние стадии рака молочной железы
Трехнедельная и еженедельная схемы
Нагрузочная доза в трехнедельной схеме терапии составляет 8 мг/кг массы тела, затем через каждые 3 недели введение Герцептина повторяют в поддерживающей дозе 6 мг/кг массы тела.
Рекомендуемая нагрузочная доза составляет 4 мг/кг массы тела. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 2 мг/кг массы тела совместно с паклитакселом с последующей химиотерапией доксорубицином и циклофосфамидом.
Распространенный рак желудка
Нагрузочная доза составляет 8 мг/кг массы тела, затем через каждые 3 недели введение Герцептина повторяют в поддерживающей дозе 6 мг/кг массы тела.
Рак молочной железы и рак желудка
Лечение пациентов с МРМЖ и распространенным раком желудка следует продолжать до прогрессирования основного заболевания.
Лечение пациентов с РРМЖ продолжают в течение 1 года или до прогрессирования основного заболевания, в зависимости от того, что наступит раньше. Продление терапии РРМЖ более 1 года не рекомендовано.
Снижение дозы Герцептина не рекомендовано. В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, курс терапии Герцептином может быть продолжен после снижения дозы химиотерапии или временной ее отмены, при условии тщательного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией. Необходимо соблюдать инструкции по снижению дозы цитостатиков.
В случае снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на ≥10 пунктов от исходной и ниже значения 50% лечение должно быть приостановлено. Повторная оценка ФВЛЖ должна быть проведена приблизительно через 3 недели. При отсутствии улучшения показателя ФВЛЖ или его дальнейшем снижении, или при появлении симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Герцептин, если только польза для конкретного пациента не превосходит риски. Все эти пациенты должны быть направлены к кардиологу для проведения обследования и находиться под наблюдением.
Если пропуск в плановом введении Герцептина составил 7 дней или менее, следует как можно быстрее ввести препарат в поддерживающей дозе (еженедельная схема: 2 мг/кг, трехнедельная схема: 6 мг/кг), не ожидая следующего планового введения. Последующие поддерживающие дозы должны быть введены через 7 или 21 день в зависимости от схемы, соответственно.
Если перерыв в введении препарата составил более 7 дней, необходимо как можно быстрее ввести повторную нагрузочную дозу в течение не менее 90 минут (еженедельная схема: 4 мг/кг, трехнедельная схема: 8 мг/кг). Последующие поддерживающие дозы должны быть введены через 7 или 21 день в зависимости от схемы, соответственно.
Отдельные группы пациентов
Специальных исследований фармакокинетики препарата у пожилых пациентов, а также у пациентов с нарушением функции почек и печени не проводилось. Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие изменений в кинетике трастузумаба в зависимости от возраста и почечной функции.
Применение препарата детям не показано.
Нагрузочная доза Герцептина вводится в виде 90-минутной внутривенной инфузии. Если предыдущая доза переносилась хорошо, последующие инфузии можно вводить в течение 30 минут.
Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях. Содержимое одного флакона с 440 мг Герцептина разводят в 20 мл бактериостатической воды для инъекций, содержащей 1,1% бензиловый спирт, которая поставляется вместе с препаратом. В результате получается концентрат раствора, пригодный для многократного введения, содержащий 21 мг трастузумаба в 1 мл с рН 6.0. Применения других растворителей следует избегать.
Инструкция по приготовлению концентрата
Стерильным шприцем медленно ввести 20 мл бактериостатической воды для инъекций во флакон с 440 мг препарата Герцептин, направляя струю жидкости прямо на лиофилизат. Для растворения аккуратно покачать флакон вращательными движениями. Не встряхивать! При растворении препарата нередко образуется небольшое количество пены. Избыточное пенообразование может затруднить набор нужной дозы препарата из флакона. Во избежание этого необходимо дать раствору постоять около 5 минут. Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-желтый цвет. Флакон с концентратом раствора Герцептина, приготовленным на бактериостатической воде для инъекций, стабилен в течение 28 дней при температуре 2–8 °С. Через 28 дней неиспользованный остаток раствора следует выбросить. Приготовленный концентрат нельзя замораживать.
Допускается использование в качестве растворителя Герцептина 440 мг стерильной воды для инъекций (без консерванта). Приготовление аналогично приведенной инструкции. В этом случае концентрат следует использовать сразу после приготовления. При необходимости раствор может храниться не более 24 часов при температуре 2–8 °С. Приготовленный концентрат нельзя замораживать.
Инструкция по дальнейшему разбавлению препарата
объем раствора, необходимый для введения нагрузочной дозы Герцептина, равной 4 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 2 мг/кг, определяется по следующей формуле:
объем раствора, необходимый для введения нагрузочной дозы Герцептина, равной 8 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 6 мг/кг, определяется по следующей формуле:
Из флакона с приготовленным концентратом (концентрированным раствором) следует набрать соответствующий объем и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Затем инфузионный пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования. Перед введением раствор следует предварительно проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Раствор для инфузий следует вводить тотчас после его приготовления. Если разведение проводилось в асептических условиях, раствор для инфузий в пакете можно хранить при температуре 2–8 °С не более 24 часов. Готовый раствор нельзя замораживать.
Побочные действия
В настоящее время наиболее серьезными и/или частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось при использовании препарата Герцептин, являются: кардиотоксичность, инфузионные реакции, гематотоксичность (в частности, нейтропения) и нарушения со стороны легких.
Для описания частоты нежелательных реакций в данном разделе используется следующая классификация: очень часто ( 1/10), часто ( 1/100, но