Имуран (Imuran)
⚠️ Государственная регистрация данного препарата отменена
Владелец регистрационного удостоверения:
Лекарственная форма
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Имуран
Фармакологическое действие
По сравнению с меркаптопурином оказывает более выраженное иммунодепрессивное действие при меньшей цитостатической активности. В высоких дозах (10 мг/кг) угнетает функцию костного мозга, подавляет пролиферацию гранулоцитов, вызывает лейкопению.
Фармакокинетика
После приема внутрь азатиоприн хорошо всасывается из ЖКТ. C max в плазме крови достигается через 1-2 ч. В организме азатиоприн расщепляется с образованием 6-меркаптопуина и метилнитроимидазола.
При введении в средних терапевтических дозах в плазме крови создаются очень низкие концентрации активного вещества (менее 1 мг/мл), не коррелирующие с выраженностью и продолжительность клинического эффекта (что обусловлено содержанием тиопурина в тканях). Связывание с белками плазмы низкое.
Метаболизируется в эритроцитах и в печени с образованием фармакологически неактивного метаболита (6-тиомочевая кислота) под влиянием ксантиноксидазы. Основными путями метаболизма являются окисление и метилирование.
Удаляется при проведении гемодиализа, быстро исчезает из кровеносного русла. Проникает через плацентарный барьер.
Показания активных веществ препарата Имуран
Профилактика реакции отторжения трансплантата (в составе комбинированной терапии).
Ревматоидный артрит тяжелого течения, СКВ, дерматомиозит, узелковый периартериит, вульгарная пузырчатка, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, приобретенная гемолитическая анемия, гангренозная пиодермия, хронический активный гепатит, лучевой дерматит, псевдогипертрофическая миопатия, псориаз, болезнь Крона, НЯК.
Неэффективность и противопоказания к применению ГКС или необходимости снижения их дозы.
Что лучше: Азатиоприн или Имуран
Азатиоприн
Имуран
Исходя из данных исследований, Имуран лучше, чем Азатиоприн. Поэтому мы советуем выбрать его.
Активные вещества одинаковые. Поэтому выбирайте исходя из цены
Сравнение эффективности Азатиоприна и Имурана
У Имурана эффективность больше Азатиоприна – это означает, что способность лекарственного вещества оказывать максимально возможное действие разное.
Например, если терапевтический эффект у Имурана более выраженный, то у Азатиоприна даже в больших дозах добиться данного эффекта невозможно.
Также скорость терапии – показатель быстроты терапевтического действия у Имурана и Азатиоприна тоже разное, как и биодоступность – количество лекарственного вещества, доходящее до места его действия в организме. Чем выше биодоступность, тем меньше его потерь будет при усвоении и использовании организмом.
Сравнение безопасности Азатиоприна и Имурана
Безопасность препарата включает множество факторов.
При этом у Азатиоприна она выше, чем у Имурана. Важно, где метаболизируется препарат: лекарственные вещества выделяются из организма либо в неизмененном виде, либо в виде продуктов их биохимических превращений. Метаболизм протекает спонтанно, но чаще всего задействует основные органы, такие как печень, почки, лёгкие, кожу, мозг и другие. При оценивании метаболизма у Азатиоприна, также как и у Имурана мы смотрим, какой орган является метаболизирующим и наколько критично действие на него.
Соотношение риска к пользе – это когда назначение лекарственного препарата нежелательно, но оправдано при определенных условиях и обстоятельствах, с обязательным соблюдением осторожности применения. При этом у Азатиоприна рисков при применении меньше, чем у Имурана.
Также при рассчете безопасности учитывается проявляются ли только аллергические реакции или же возможная дисфункция основных органов. В прочем как и обратимость последствий от использования Азатиоприна и Имурана.
Сравнение противопоказаний Азатиоприна и Имурана
Исходя из инструкции. Количество противопоказаний у Имурана малое, но оно больше чем у Азатиоприном. Это и перечень симптомов с синдромами, и заболевания, различные внешних и внутренние условия, при которых применение Имурана или Азатиоприна может быть нежелательным или недопустимым.
Сравнение привыкания у Азатиоприна и Имурана
Как и безопасность, привыкание тоже включает множество факторов, которые необходимо учитывать при оценивании препарат.
Так совокупность значения таких параметров, как «cиндром отмены» и «развитие резистентности», у Азатиоприна достаточно схоже со аналогичными значения у Имурана. Синдром отмены – это патологическое состояние, возникающее после прекращения поступления в организм веществ, вызывающих привыкание или зависимость. А под резистентностью понимают изначальную невосприимчивость к препарату, этим она отличается от привыкания, когда невосприимчивость к препарату развивается в течение определенного периода времени. Наличие резистентности можно констатировать лишь в том случае, если была сделана попытка увеличить дозу препарата до максимально возможной. При этом у Азатиоприна значения «синдрома отмены» и «резистентности» достотачно малое, впрочем также как и у Имурана.
Сравнение побочек Азатиоприна и Имурана
Побочки или нежелательные явления – это любое неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, возникшее у субъекта, после введения препарата.
У Азатиоприна состояния нежелательных явлений почти такое же, как и у Имурана. У них у обоих количество побочных эффектов малое. Это подразумевает, что частота их проявления низкая, то есть показатель сколько случаев проявления нежелательного эффекта от лечения возможно и зарегистрировано – низкий. Нежелательное влияние на организм, сила влияния и токсическое действие у Азатиоприна схоже с Имураном: как быстро организм восстановиться после приема и восстановиться ли вообще.
Сравнение удобства применения Азатиоприна и Имурана
Это и подбор дозы с учетом различных условий, и кратность приемов. При этом важно не забывать и про форму выпуска препарата, ее тоже важно учитывать при составлении оценки.
Удобство применения у Азатиоприна примерно одинаковое с Имураном. При этом они не являются достаточно удобными для применения.
Рейтинг препаратов составлен опытными фармацевтами, изучающий международные исследования. Отчет сгенерирован автоматически.
Дата последнего обновления: 2021-01-10 10:02:15
Новое в лечении ревматоидного артрита
В последнее время тактика лечения ревматоидного артрита значительно изменилась. Новое в лечении ревматоидного артрита – это отказ от выжидательной позиции и раннее назначение агрессивного курса терапии. Это привело к тому, что специалистами была признана обратимость патологического процесса на ранних стадиях заболевания при назначении активной терапии сразу после установления диагноза.
Врачи клиники «Парамита» используют самые современные методы и лекарственные препараты для помощи больным ревматоидным артритом, сочетая их назначение с методами восточной терапии.
Ревматоидный артрит в цифрах
По современным представлениям ревматоидный артрит (РА) – это сложное многофакторное, хроническое, неуклонно прогрессирующее, системное аутоиммунное заболевание, в основе которого лежит длительный воспалительный процесс в организме с язвенно-деструктивным поражением и разрушением суставов.
Поражение РА населения составляет около 1% всего населения земного шара. Болеют лица любого возраста, от младенцев до пожилых людей, чаще женщины. По статистике ревматоидный артрит был установлен на 1-м году заболевания у 57,9% пациентов, остальные лечились по поводу недифференцированного (неустановленного вида) артрита (НДА), а это значит, не получали необходимой терапии. Еще через год у 33% больных этой группы был выявлен РА, то есть, их лечение замедлилось еще почти на год.
Новейшие принципы лечения РА
В последние десятилетия сформировались основные принципы терапии ревматоидных поражений, их придерживаются специалисты всего мира.
Принцип первый – ранее выявление
Лечить ревматоидные процессы непросто, результат во многом зависит от результатов обследования, установленного диагноза и предполагаемого прогноза болезни. Выявить ревматоидную патологию на ранней стадии сложно, так как похожие симптомы наблюдаются и при других заболеваниях. Поэтому очень большое значение придается выявлению РА и установлению развернутого диагноза, позволяющего сделать прогноз течения болезни у данного больного и назначить ему адекватные лечебные мероприятия.
Диагноз ревматоидного артрита ставится на основании:
ФК (функциональный класс) ревматоидного процесса позволяет оценить сохранность трудовых навыков. По степени их нарушения выделяют 4 ФК.
Диагноз должен включать в себя клиническую и рентгенологическую стадии заболевания, активность патологического процесса, наличие/отсутствие РФ и системных поражений. Это позволит подобрать больному наиболее подходящую схему лечения.
Принцип второй – раннее назначение медикаментозной терапии
Схемы лечения ревматоидного артрита нового поколения учитывают клинически подтвержденный факт, что при раннем назначении активных лечебных мероприятий патологический процесс можно остановить и даже повернуть вспять. Поэтому главной целью является раннее выявление заболевания с назначением адекватного лечения, а непосредственными задачами:
Современная тактика ведения ревматоидных поражений – это агрессивная тактика, когда больному назначается комплексное лечение с максимальными дозировками основных (базисных) противовоспалительных препаратов (БПВП). При этом противовоспалительные средства подбираются по результатам обследования. Раз в квартал проводится текущее обследование с целью проверки результативности проводимой базисной терапии. В состав медикаментозной терапии обязательно вводятся биологические препараты.
Принцип третий – сокращение симптоматической терапии
Новое в лечении ревматоидного артрита – это еще и подход к симптоматической терапии. Сейчас отказались от стандартных схем применения обезболивающих и общих противовоспалительных средств. Их назначают строго индивидуально при наличии воспалительной боли и обязательно сочетают с приемом базисных медицинских препаратов.
Допускается даже нерегулярный прием лекарств из группы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) – их принимают по мере необходимости максимально короткими курами или одноразово, используя только один препарат этой группы. Это связано с побочными эффектами НПВП – они вызывают эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Еще одна опасность применения этой группы препаратов в том, что на ранних стадиях заболевания они быстро снимают все симптомы заболевания и создают иллюзию полного выздоровления. Это часто приводит к отказу больного от дальнейших лечебных мероприятий и прогрессированию ревматоидного процесса.
Еще одна группа препаратов для лечения ревматоидных поражений – глюкокортикостероиды (ГКС). Они оказывают, как симптоматическое, так (частично) и патогенетическое действие, подавляя процесс разрастания соединительной ткани в суставах, деструкцию хрящевой и костной ткани. На первых начальных стадиях ревматоидного процесса их назначают только при наличии выраженного болевого синдрома воспалительного характера – ГКС отлично снимают воспаление и боль, после чего их отменяют.
Но есть категории больных, в основном это лица преклонного возраста, которым не подходят препараты базисной терапии. В таких случаях эту роль берут на себя ГКС, назначаемые продолжительными курсами в низких дозировках. Иногда их вводят в суставы. Назначение их требует регулярного обследования больного из-за возможных побочек: остеопороза, язвенных процессов в ЖКТ и т.д.
В последние годы препараты этой группы все чаще назначают короткими курсами в высоких дозировках (пульс-терапия). Показаниями для таких процедур лечения являются тяжелые системные поражения (сердца, печени, почек).
Принцип четвертый – двигательная активность
Она необходима для профилактики контрактур и анкилозов (снижение объема движений в суставе или его полная неподвижность), а также мышечных атрофий необходима даже в период обострений – назначается щадящий комплекс лечебной физкультур – ЛФК. По мере улучшения состояния больного нагрузки увеличиваются.
Одновременно назначаются курсы лечебного массажа и физиотерапевтических процедур, усиливающих эффект ЛФК. Для сохранения нормального положения конечности назначают ношение ортезов, но только по нескольку часов в день – постоянное ношение ортезов считается неприемлемым. Двигательная активность значительно улучшает качество жизни больных с ревматоидными поражениями.
Препараты для медикаментозного лечения
Все препараты от ревматоидного артрита делятся на симптоматические и базисные. Симптоматические – это НПВП и ГКС, а базисные – синтетические и биологические.
Лекарственные средства этой группы угнетают образование фермента циклооксигеназы (ЦОГ). ЦОГ делится на два вида: ЦОГ-2, участвующую в синтезе простагландинов, поддерживающих воспаление и боль, и ЦОГ-1, поддерживающую синтез простагландинов, стимулирующих секрецию слизи в органах пищеварения и защищающих стенки органов от различных воздействий.
НПВП, подавляющие только ЦОГ-2 (Нимесулид, Мелоксикам), – это лекарства нового поколения. Они обладают селективным (избирательным) действием и почти не имеют побочного действия на ЖКТ при правильном применении. Они также применяются в современной практике.
Глюкокортикоидные гормоны
Глюкокортикоиды (Преднизолон, Дексаметазон, Метипред) назначаются при тяжелом течении ревматоидных процессов, сильных болях и поражении внутренних органов. В зависимости от состояния пациента эти препараты назначают или достаточно длительно малыми дозами (например, пожилым больным с противопоказаниями для базисной терапии), или короткими курсами очень большими дозами (пульс-терапия). Введение гормональных препаратов в полость сустава может приостановить его воспаление и формирование контрактуры.
Синтетические базисные противовоспалительные препараты
Синтетические базисные препараты применяются достаточно давно, но не потеряли своей актуальности. Курс начинается с назначения одного препарата этой группы. При высокой активности РА лечение начинают с Метатрексата, при средней и небольшой – с Сульфасалазина или Плаквенила. За эффективностью терапии тщательно наблюдают и если эффект есть, но недостаточный, присоединяют еще один базисный препарат (синтетический или биологический). Если эффекта нет, препарат меняют.
Биологические (генно-инженерные) БПВП – биологические агенты
Внутрисуставные инъекции гиалуроновой кислоты
Хондропротекторы что это как выбрать, насколько они эффективны
Тяжелобольные петербуржцы ищут по всей стране «завалящие» упаковки жизненно важного лекарства
В поисках «завалящих» упаковок
Три года назад «Доктор Питер» уже писал об исчезновении из аптек иммунодепрессанта «Азатиоприн». Пациенты обращались к чиновникам, писали петиции, умоляя вернуть лекарство, без которого не могут жить. Этот препарат входит в перечень жизненно важных (ЖНВЛП) и применяется в комплексном лечении многих аутоиммунных заболеваний – ревматоидного артрита, неспецифического язвенного колита, псориаза, системной красной волчанки. Он подавляет активность иммунной системы (при этих болезнях она дает сбой и начинает атаковать собственные клетки), снимает воспаление и облегчает симптомы. Тотальный дефицит препарата возникает с завидной регулярностью. Как узнал «Доктор Питер», сегодня в аптеках Петербурга в продаже его нет. Снова в соцсетях жители разных городов просят помочь найти лекарство, на Change.org создаются очередные петиции «Верните Азатиоприн в аптеки страны».
В редакцию «Доктора Питера» написал петербуржец Алексей — его сын страдает тяжелой формой болезни Крона. Болезнь неизлечимая, с помощью терапии можно лишь замедлить ее развитие. У сына, молодого мужчины, за плечами несколько операций, удалено полтора метра кишечника, болезнь уже давала осложнения на суставы — ходить не мог. Как-то выкарабкался, говорит отец. Без «Азатиоприна» молодому человеку грозит очередное обострение со всеми вытекающими последствиями. Сейчас осталась одна пачка препарата, которой хватит на 25 дней. Что будет дальше, Алексей не знает.
Как рассказала «Доктору Питеру» председатель Межрегиональной общественной организации «Доверие» поддержки пациентов с воспалительными заболеваниями кишечник Татьяна Шашурина, «Азатиоприн» рекомендован в лечении не только взрослых с ВЗК, но и детей. Он регулярно пропадает из аптек. В последний раз проблемы начались в конце прошлого года – он начал исчезать в разных регионах страны.
Единственный и неповторимый
Как сообщили «Доктору Питеру» в компании «РТ-Капитал» (дочерняя организация ГК «Ростех» по работе с непрофильными и проблемными активами), процедуру банкротства «Мосхимфармпрепараты» проходит с 2017 года.
Есть импортные аналоги с тем же действующим веществом (азатиоприн) — к примеру, «Имуран», «Имурель». Они стоят дороже российского препарата, но их можно купить только за рубежом – в России они не зарегистрированы.
Впервые азатиоприн был синтезирован в 1959 году. Этот препарат входит не только в российский Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП), но и в список ВОЗ основных лекарственных средств, необходимых для системы здравоохранения.
В лекарстве нуждаются сотни петербуржцев
Однако и белорусский «Меркаптопурин», который город закупает для федеральных и региональных льготников, сегодня тоже наперечет. На 21 июля оставался небольшой запас — примерно 20 упаковок по федеральной льготе и столько же по региональной. В продаже лекарство есть – оно стоит в пределах 830-960 рублей за упаковку в 25 таблеток. Продается еще и оригинальный немецкий «Пури-Нетол» (меркаптопурин). Он стоит ненамного дороже белорусского — около тысячи рублей.
В «золотой стандарт» не входит
Как обходятся без азатиоприна пациенты с иммуновоспалительными заболеваниями суставов, с тем же ревматоидным артритом? С этим вопросом «Доктор Питер» обратился к главному ревматологу Петербурга Вадиму Мазурову. По словам специалиста, в ревматологии пропажа азатиоприна не представляет большой проблемы.
А вот меркаптопурин ревматологи назначают крайне редко. По словам Вадима Мазурова, у врачей и так достаточно большой выбор базисных препаратов. В Петербурге ревматоидным артритом страдают порядка 40 тысяч человек.
Иммуносупрессоры из группы тиопуринов в лечении воспалительных заболеваний кишечника
Врачи
Иммуносупрессоры представляют собой важную группу препаратов, использующихся в лечении воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). К ним относятся так называемые тиопурины (препараты азатиоприн, 6-меркаптопурин и тиогуанин) и метотрексат. При тяжелом язвенном колите, не отвечающим на стероидные гормоны, используется также циклоспорин А.
Как ясно из названия, иммуносупрессоры оказывают супрессию (подавление) отдельных звеньев иммунитета, который при ВЗК избыточен, и тем самым снижают активность заболевания, а также поддерживают ремиссию язвенного колита (ЯК) и болезни Крона (БК). В этой статье рассмотрим часто используемую группу иммуносупрессоров – тиопурины.
Тиопурины (азатиоприн и 6-меркаптопурин) в лечении ВЗК
По механизму действия тиопурины относятся к антиметаболитам. Основное действие эти препараты оказывают на определенную подгруппу лейкоцитов, так называемые Т-лимфоциты, что приводит к снижению избыточного иммунного воспаления.
Согласно существующим международным и российским рекомендациям тиопурины не используются для достижения ремиссии ВЗК, поскольку их действие развивается медленно, достигая максимального эффекта через 3-4 месяца от начала лечения. Таким образом, основная «ниша» для этих препаратов – поддержание ремиссии БК и ЯК.
Показаниями для применения тиопуринов при БК являются:
1) поддержание ремиссии, которая достигнута на фоне терапии системными стероидами или биологическими препаратами при среднетяжелой и тяжелой БК различной локализации: терминальный илеит, илеоколит, колит, поражение верхних отделов ЖКТ, перианальная БК;
2) для профилактики послеоперационного рецидива БК.
Показаниями для применения тиопуринов при ЯК являются:
1) легкий или среднетяжелый ЯК, если у пациентов отмечаются ранние или частые рецидивы, несмотря на прием адекватных доз препаратов сульфасалазина или месалазина (или имеется их непереносимость);
2) поддержание ремиссии при гормонозависимом ЯК;
3) поддержание ремиссии в случае индукции ремиссии ЯК циклоспорином (или такролимусом);
4) у пациентов с ЯК, ответивших на препараты биологической терапии из группы антагонистов фактора некроза опухоли альфа (инфликсимаб), возможно использование тиопуринов для поддержания ремиссии в сочетании с этими препаратами.
Эффективность тиопуринов при ВЗК подтверждена клиническими исследованиями. Было показано, что эффективность тиопуринов в поддержании ремиссии БК составляет в среднем 73 %, а при ЯК – около 60%.
Ввиду того, что ни азатиоприн, ни 6-меркаптопурин не используются для индукции (достижения) ремиссии ВЗК, в случае обострения болезни их практически всегда назначают со стероидными гормональными препаратами. Такой подход позволяет снизить активность болезни и ее симптомы в результате действия стероидных гормонов. К моменту отмены этих препаратов тиопурины достигают своего максимального эффекта и далее используются для поддержания ремиссии ВЗК. Отдельное применение стероидных гормонов очень часто приводит к обострению БК при снижении дозы или отмене гормональных препаратов.
Применение тиуопуринов совместно с некоторыми препаратами генно-инженерной биологической терапии (например, с инфликсимабом) позволяет увеличить эффективность лечения путем снижения образования нейтрализующих антител к лекарственному средству.
1. Общие вопросы применения тиопуринов
Тиопурины, к которым относятся азатиоприн, 6-меркаптопурин и тиогуанин, при ВЗК применяются в таблетированном виде под различными коммерческими названиями уже более 30 лет. В России зарегистрированы таблетки азатиоприна и меркаптопурина по 50 мг, однако в Европе можно встретить азатиоприн с дозой 75 мг и 100 мг в одной таблетке.
Перед назначением какого-либо из этих препаратов врач оценивает характер течения болезни, эффективность и переносимость предшествующей терапии. Выбор препарата (азатиоприн или 6-меркаптопурин) остается на усмотрение врача, эффективность обоих лекарственных средств сопоставима. Иногда пациенты, не очень хорошо переносящие азатиоприн, могут себя лучше чувствовать при приеме 6-меркаптопурина. Выбор также определяется доступностью препаратов в аптечной сети.
Тиопурины, несмотря на название «иммуносупрессоры», не эквивалентны химиотерапии, которая используется для лечения онкологических больных. Препараты обычно хорошо переносятся, а возможные побочные эффекты подробно описаны, зависят от дозы препарата и нередко быстро исчезают после его отмены.
Пациентам с ВЗК тиопурины назначаются на длительное время при условии их эффективности и хорошей переносимости.
Что значит на длительное время? Как долго следует принимать тиопурины при ВЗК? Точная длительность лечения для болезни Крона и язвенного колита до сих пор не определена. Заболевания являются хроническими, поддерживающая терапия тиопуринами позволяет удержать ремиссию, а отмена препарата часто приводит к обострению.
Клинические исследования показали, что вероятность обострения БК в течение 6 месяцев после отмены тиопуринов варьирует от 8 до 25%, через 12 месяцев этот показатель достигает уже 17-53%, через 2 года – 31%, а через пять лет – 63%.
При ЯК одно контролируемое и три ретроспективных исследования показали высокую частоту рецидива заболевания после отмены тиопуринов: 35-77% в первый год и 65-75% по истечении 5 лет.
Отмена тиопуринов обсуждается индивидуально с пациентом с учетом клинической картины заболевания, частоты обострений, наличия осложнений и желания больного.
2. Нежелательные явления на фоне терапии тиопуринами.
Несмотря на ожидаемую пользу от назначения тиопуринов при ВЗК, их применение может ограничиваться развитием побочных эффектов. Нежелательные явления, связанные с приемом азатиоприна и 6-меркаптопурина, встречаются в 5-20% случаев. Ниже будут представлены некоторые наиболее значимые нежелательные явления при применении тиопуринов.
1) Идиосинкразия. Под термином “идиосинкразия” понимают генетически обусловленную патологическую реакцию на определенный лекарственный препарат. Идиосинкразическая реакция при приеме тиопуринов проявляется по разному: в виде лихорадки, болей в суставах, мышцах, озноба, желтухи, кожной сыпи и редко шока. Такие реакции редки и не являются характерными только для тиопуринов, они могут встречаться при приеме любого лекарственного препарата, порой, даже самого «безобидного» на первый взгляд. Этот тип непереносимости – очень редкий, развитие идиосинкразии невозможно предсказать никакими тестами.
2) Тошнота – встречается до 8% случаев при приеме тиопуринов. В отсутствии болей в животе и изменений со стороны таких показателей как липаза и панкреатическая амилаза крови, тошноту следует рассматривать как проявление индивидуальной непереносимости препарата. Ряд авторов рассматривают тошноту при лечении тиопуринами как частный вид идиосинкразии (см.выше). В случае появления тошноты пациенту могут быть даны рекомендации по изменению времени и кратности приема тиопуринов, а также замене азатиоприна на меркаптопурин. Выраженная стойкая тошнота может привести к отмене препарата.
3) Миелосупрессия. Одним из наиболее частых побочных эффектов, возникающих при лечении тиопуринами, является миелосупрессия, т.е. подавление роста клеток костного мозга. Она характеризуется развитием лейкопении (снижение лейкоцитов в крови) и/или тромбоцитопении (снижение тромбоцитов в крови) и отмечается в среднем в 7% случаев.
Уровень миелосупрессии всегда индивидуален и колеблется от незначимого понижения показателей на доли единиц (часто) до серьезного угнетения функций костного мозга (редко). Незначительное снижение уровня лейкоцитов/тромбоцитов обычно не имеет никаких проявлений и не угрожает здоровью и жизни пациента, если не прогрессирует. Это лишь «сигнал» для врача о том, что препарат потенциально может переноситься плохо при дальнейшем приеме в данной дозе. Если не предпринимать никаких действий, последующее снижение уровня лейкоцитов до очень низких значений может привести к развитию инфекционных осложнений. Очень низкий уровень тромбоцитов повышает риск кровотечений.
Известно, что назначение тиопуринов одновременно с месалазином (салофальк, пентаса, мезавант, месакол), сульфасалазином и некоторыми антибиотиками может увеличить риск развития лейкопении.
Единственным надежным методом диагностики этого состояния является регулярный контроль клинического анализа крови на протяжении всего времени приема тиопуринов. Известны случаи, когда снижение уровня лейкоцитов наблюдалось через год и более после начала приема препаратов, несмотря на то, что ранее все показатели были в норме.
Очень важно, чтобы пациент, длительно принимающий тиопурины (азатиоприн или 6-меркаптопурин) регулярно выполнял клинический анализ крови. Ведь низкий уровень лейкоцитов часто не вызывает никаких симптомов («лейкоциты не болят»), а узнать о нем поможет только анализ крови. Снижение дозы тиопуринов или отмена обычно ведет к восстановлению всех измененных показателей крови до нормы.
4) Острый лекарственный панкреатит и гепатит – достаточно редкие нежелательные явления при приеме тиопуринов, возникающие в 3-5% случаев. Острый лекарственный панкреатит и гепатит являются следствием индивидуального метаболизма лекарственного препарата.
При развитии острого лекарственного панкреатита отмечаются следующие симптомы: боли в верхних отделах живота и/или в левом подреберье, снижение аппетита, тошнота, редко – рвота. Лекарственное поражение печени в большинстве случаев не имеет специфических клинических проявлений, однако в ряде случаев возможно развитие желтухи, появление выраженной общей слабости и других симптомов.
Что нужно делать? Обычно определение некоторых показателей биохимического анализа крови (АЛТ, АСТ, панкреатическая амилаза, липаза) позволяет уточнить причину симптомов и выявить признаки лекарственного панкреатита/гепатита. При необходимости проводится УЗИ исследование печени или поджелудочной железы, реже компьютерная и магнитно-резонансная томография органов брюшной полости. При нетяжелом панкреатите симптомы обычно проходят быстро после отмены препарата или на фоне вспомогательной терапии.
В отличие от миелосупрессии (см.выше) лекарственный панкреатит и/или гепатит возникают в самом начале лечения. При хорошей переносимости препарата начиная с начала лечения описанные симптомы в дальнейшем не отмечаются, если доза препарата не была увеличена.
5) Инфекционные осложнения. Пациенты, принимающие азатиоприн или меркаптопурин, имеют больший риск развития инфекций по сравнению с лицами без терапии (в 2-3 раза), хотя общая частота инфекционных осложнений при приеме препаратов этой группы редко достигает 7%. Серьезные инфекции встречаются еще реже – до 2,5% случаев.
Обычно повышается частота вирусных инфекций (ОРВИ, но также и инфекция, обусловленная цитомегаловирусом, вирусом Эпштейн-Барра и т.д.), бактериальных и грибковых поражений. В целом, относительный риск инфекционных осложнений следует считать умеренным, при этом многие пациенты отмечают, что болеют ОРВИ и другими инфекционными заболеваниями не чаще, чем обычно.
Риск развития инфекций значительно возрастает при одновременном применении с азатиоприном/меркаптопурином стероидных гормонов и генно-инженерных биологических препаратов (биологической терапии).
Именно поэтому одной из рекомендаций перед плановым началом применения иммуносупрессоров является вакцинация от гриппа и пневмококковой инфекции, которая проводится только неживыми вакцинами. Пациента следует обследовать на вирусы гепатита В и С, ВИЧ-инфекцию до начала терапии.
6) Малигнизация. Малигнизацией называют процесс образования злокачественных опухолей. Известно, что прием тиопуринов повышает риск развития риск лимфопролиферативных заболеваний (лимфом) и рака кожи (кроме меланомы).
6.1. Тиопурины и риск развития лимфомы. Мета-анализ нескольких клинических исследований сообщает об увеличении относительного риска лимфом при применении тиопуринов в 5,7 раза [13]. Более наглядно выглядят расчеты A. Kandiel и соавторов: для того, чтобы развился один случай лимфомы в течение года, необходимо пролечить тиопуринами 4357 пациентов в возрасте 20-29 лет. А вот среди лиц старше 70 лет этот показатель сокращается до 1 случая лимфомы на 355 человек.
Одно из наиболее крупных исследований во Франции оценило риск развития лимфомы у 189 тысяч пациентов с ВЗК в течение 6 лет. Для пациентов, получающих тиопурины, риск был повышен в 2,6 раза по сравнению с лицами, не принимавших эти препараты. Однако в абсолютных цифрах это выглядит следующим: из 189 тысяч пациентов около 65 тысяч больных получали терапию тиопуринами, лимфома развилась у 84 человек (0,13%). Риск развития лимфомы значительно увеличивался (в 6 раз) при комбинации тиопуринов и антагонистов фактора некроза опухоли альфа (инфликсимаб, адалимумаб и т.д.).
Кроме того, установлено, что риск выше у молодых лиц (моложе 30 лет) и лиц старшей возрастной группы (особенно старше 60 лет), а также у мужчин по сравнению с женщинами.
Наконец, крупное исследование CESAME подтвердило увеличение риска развития лимфом при применении тиопуринов – он был выше в 5,28 раз (23 случая лимфомы у 19486 пациентов с ВЗК). Авторы установили, что после прекращения приема тиопуринов риск развития лимфом не отличался от среднестатистического. Более того, по данным Khan N. с соавторами наибольший риск наблюдался после терапии тиопуринами более 4 лет.
В данной статье не случайно уделено много внимания риску развития опухолевых заболеваний при приеме тиопуринов, поскольку именно этот раздел возможных нежелательных явлений вызывает наибольшее опасение пациентов.
6.2. Тиопурины и риск развития немеланомного рака кожи. К немеланомным ракам кожи относятся плоскоклеточный и базальноклеточный рак кожи. Данные клинических исследований свидетельствуют, что риск немеланомного рака кожи увеличивается при приеме тиопуринов в среднем в 2,3 раза. Согласно современным представлениям, наибольший риск развития немеланомного рака кожи у пациентов, принимающих азатиоприн или 6-меркаптопурин, отмечается в старшей возрастной группе (возраст > 60 лет), среди тех, кто не использует солнцезащитные кремы и часто загорает. Перечисленные факторы также актуальны и для лиц с ВЗК, не принимающих тиопурины. Большое значение имеет длительность приема препарата и суммарная доза принятого лекарства в период лечения.
Интересен факт, что применение тиопуринов при ВЗК имеет тенденцию к снижению риска развития колоректального рака, который высок у пациентов с длительным течением язвенного колита и (в меньшей степени) болезни Крона.
Примечание: Несмотря на большое количество информации о нежелательных явлениях азатиоприна и меркаптопурина (особенно в инструкции к лекарственному препарату) в целом эти лекарства переносятся неплохо, а при отсутствии указанных нежелательных явлений их польза значительно превышает потенциальный вред.
3. Тиопурины, беременность и грудное вскармливание
Известно, что активность ВЗК негативно влияет на течение беременности. Статистический анализ результатов исходов 2000 беременностей (1300 при язвенном колите, 700 при болезни Крона) показал, что в среднем 83% процента женщин с болезнью Крона и 85% женщин с язвенным колитом в ремиссии имели нормальное течение беременности. Частота пороков развития у детей составила 1%, что соответствует частоте среди здоровых лиц. Однако исследования показали, что эти значения меняются в худшую сторону у лиц с активным ВЗК в фазе обострения. Более того, у женщин с обострением заболевания во время беременности средняя продолжительность беременности была ниже, а дети имели меньший вес при рождении и меньшие значения баллов по шкале Апгар [21].
Таким образом, беременность с ВЗК в фазу ремиссии мало отличается от обычной, в то время как обострение увеличивает риск аномальной беременности.
Вопрос применения азатиоприна и меркаптопурина у беременных женщин с ВЗК в настоящее время активно изучается, а сведения о переносимости препаратов и их влиянии на плод постоянно дополняются.
Препараты этой группы относятся к группе D по шкале потенциальных рисков для плода при применении лекарственных препаратов, предложенной Управлением по контролю за продуктами и лекарствами Министерства здравоохранения США (U. S. Food and Drug Administration или FDA). Авторитет этого управления крайне высок в мире медицины и фармацевтики, FDA является своеобразным цензором качества и безопасности лекарственных препаратов не только в США, но и в мире.
Что означает присвоение препарату категории D?
Категория D — получены доказательства риска неблагоприятного действия лекарственного средства на плод человека, однако потенциальная польза, связанная с применением лекарственного средства у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на риск.
То есть препараты этой категории, к которой относятся азатиоприн и меркаптопурин, должны назначаться после тщательной оценки риска и пользы.
Эксперты европейского общества по изучению болезни Крона и язвенного колита (ECCO), проанализировав существующие данные по безопасности применения тиопуринов при ВЗК, рассматривают эти препараты как средства с низким риском для беременной и плода.
Наиболее частые нежелательные явления, наблюдаемые у новорожденных на фоне терапии тиопуринами – анемия после рождения и меньший вес при рождении по сравнению с лицами без терапии. Остается неясным, вызваны ли эти изменения приемом матерью препаратов из группы тиопуринов, или обусловлены самим заболеванием. Эта неясность обусловлена запетом на клинические исследования препаратов в отношении беременных женщин, поэтому вся информация собирается и анализируется вне исследований.
Мета-анализ кинических исследований не выявил разницы между частотой нежелательных явлений у новорожденных при сравнении групп беременных с ВЗК, получавших и не получавших тиопурины. Описанные несколько случаев хромосомных мутаций и заболеваний крови единичны, и частота их возникновения сопоставима с популяционной (т.е. с частотой выявления у детей от здоровых матерей).
Таким образом, резюмируя имеющиеся сведения, можно сделать вывод о возможности применения азатиоприна и меркаптопурина у беременных женщин после тщательно оценки всех факторов риска, а также соотношения польза/риск.
Матери, принимающие тиопурины могут проводить грудное вскармливание детей, поскольку метаболиты азатиоприна и меркаптопурина практически не проникают в грудное молоко (выявляются лишь небольшие их следы), т.е. препараты в этот период малоопасны для ребенка.
Следует помнить, что несмотря на в целом неплохой профиль безопасности тиопуринов, беременность при этими препаратами должна быть планируемой, а не спонтанной.
4. Подготовка к началу приема тиопуринов
Тиопурины – не стероидные гормоны, их назначение не требует принятия неотложного решения. Поэтому до начала терапии тиопуринами у врача чаще всего есть время для того, чтобы получить всю необходимую информацию о пациенте.
Итак, какие данные необходимо иметь врачу до начала лечения препаратами этой группы?
1) Исходные параметры клинического анализа крови – позволяют оценить уровень лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов до начала лечения;
2) Исходные значения некоторых показателей биохимического анализа крови (прежде всего, АЛТ, АСТ, билирубина, панкреатической амилазы и/или липазы).
3) Сведения о хронических инфекциях, включая вирусные гепатиты В, С, ВИЧ-инфекцию, цитомегаловирусную инфекцию и т.д.;
4) Данные рентгенологического исследования легких;
5) Данные ультразвукового исследования органов брюшной полости, а при наличии показаний – протокол компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости;
6) Информация о ранее проведенной вакцинации от вирусного гепатита В, пневмококка и вируса гриппа. При отрицательном статусе инфекции вирусного гепатита В пациенту следует рекомендовать провести вакцинацию от этого заболевания до начала терапии тиопуринами (если нет срочности в начале лечения).
5. Оценка переносимости тиопуринов после начала лечения
Обычно тиопурины назначаются в стартовой дозе 50 мг (1 таблетка) для оценки переносимости. При хорошей переносимости доза увеличивается до целевой. Для болезни Крона и язвенного колита целевая доза рассчитывается с учетом массы тела пациента и составляет для азатиоприна 2-2,5 мг/кг/сутки, для 6-меркаптопурина 1,0-1,5 мг/кг/сутки. Доза может изменяться лечащим врачом в случае развития побочных эффектов.
Всю суточную дозу препаратов рекомендуется принимать один раз в сутки независимо от еды. Однако при появлении тошноты нередко бывает эффективной рекомендация разделить суточную дозу на 2-3 приема и принимать препарат после еды. Также уменьшает вероятность развития тошноты прием всей дозы препарата на ночь (перед сном).
Прием тиопуринов в стартовой дозе. В этот период пациент оценивает переносимость препарата, ориентируясь на свое самочувствие. При появлении выраженной тошноты или рвоты, болей в животе (которые отсутствовали до начала терапии) препарат следует отменить, проконсультировавшись при наличии такой возможности с врачом. В ближайшее время следует выполнить клинический анализ крови, биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, билирубин, щелочная фосфатаза, амилаза панкреатическая и/или липаза, а также другие показатели, рекомендованные лечащим врачом) и обратиться за консультацией врача-гастроэнтеролога.
При хорошей переносимости стартовой дозы препарата через 5-7 дней (если не указаны другие сроки) следует также выполнить клинический и биохимический анализы крови, после чего – получить консультацию лечащего врача о возможности продолжения лечения препаратом. В клиническом анализе крови очень важным является уровень лейкоцитов (ввиду возможного развития лейкопении, см.выше), который не должен быть ниже 4,0 х 109/л. В биохимического анализе крови следует обратить внимание на возможное повышение уровня липазы/панкреатической амилазы, а также АЛТ, АСТ и билирубина, что может быть признаком лекарственного поражения поджелудочной железы или печени, соответственно.
Если самочувствие хорошее, анализы крови в пределах нормы через 7-10 дней возможно увеличение дозы доз целевой (полной). Доза рассчитывается исходя из массы тела пациента и определяется на приеме лечащим врачом. Такие же действия, как и при оценке переносимости стартовой дозы, следует предпринять в период приема полной дозы препарата.
При хорошей переносимости полной дозы препарата далее регулярно в течение всего времени приема тиопуринов сдаются анализы крови для контроля переносимости препарата. Кратность выполнения анализов определяется лечащим врачом, постепенно сокращаясь с 1 раза в неделю до 1 раза в 8-12 недель. При выявлении отклонений от нормы в анализах крови (прежде всего в уровне лейкоцитов, а также в значениях АЛТ/АСТ/билирубина/щелочной фосфатазы), необходимо в ближайшее время связаться с лечащим врачом или (в его отсутствие) с другим врачом терапевтом/гастроэнтерологом.
Ежегодно выполняется ультразвуковое исследование органов брюшной полости, почек и рентгенологическое исследование органов грудной клетки, а также осмотр лечащего врача. Женщинам необходим ежегодный осмотр гинеколога.
Памятка для пациентов, принимающих тиопурины.
1. Тиопурины (азатиоприн и меркаптопурин) относятся к препаратам для длительного приема при необходимости поддержания ремиссии болезни Крона и язвенного колита.
2. Тиопурины в целом переносятся довольно хорошо, серьезные побочные явления развиваются редко.
3. Большинство побочных эффектов исчезают после снижения дозы или отмены тиопуринов.
4. Прием тиопуринов требует регулярной оценки некоторых анализов крови даже при хорошем самочувствии на протяжении всего периода лечения
5. В случае появления некоторых симптомов во время лечения тиопуринами (лихорадка, кожная сыпь, насморк, кашель, выраженные боли в горле, выраженные боли в мышцах, сильная тошнота или рвота, боль в животе новой локализации, кровь в стуле, черный стул, носовое или десневое кровотечение) необходимо в ближайшее время связаться с лечащим врачом.
6. Во время применения тиопуринов запрещена вакцинация живыми вакцинами.
7. При применении тиопуринов нельзя загорать на солнце, следует пользоваться кремами для кожи с высокой степенью защиты от ультрафиолетовых лучей.
8. Ежегодно следует выполнять ультразвуковое исследование органов брюшной полости, рентгенологическое исследование органов грудной клетки.
9. Ежегодно должен проводиться осмотр кожных покровов для исключения злокачественных образований.
10. Женщины ежегодно должны осматриваться гинекологом.
11. Женщины, принимающие тиопурины, должны планировать беременность заранее.