Бронхолитические препараты в терапии болезней органов дыхания
В структуре болезней органов дыхания хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и бронхиальная астма (БА) являются ведущими причинами заболеваемости и смертности. Патофизиологическую основу обеих нозологических форм составляет бронхиальная обструк
В структуре болезней органов дыхания хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и бронхиальная астма (БА) являются ведущими причинами заболеваемости и смертности.
Патофизиологическую основу обеих нозологических форм составляет бронхиальная обструкция, для купирования или коррекции которой требуется назначение бронхолитической терапии. Это положение закреплено в международных и национальных руководствах по диагностике и лечению БА и ХОБЛ [1–6].
Необходимо отметить, что БА и ХОБЛ представляют собой два самостоятельных заболевания, которые имеют различные этиологию, патогенез, прогноз, а также требуют разных подходов к лечению. Так, в частности, вентиляционные нарушения при БА характеризуются обратимой бронхиальной обструкцией и бронхиальной гиперреактивностью, что обусловливает целесообразность применения бронхолитиков, использующихся при этом заболевании. Напротив, бронхиальная обструкция при ХОБЛ неуклонно прогрессирует и обратима лишь частично. Последнее обстоятельство аргументирует целесообразность клинического применения бронхолитиков и при этом заболевании.
Естественно, что указанные различия между БА и ХОБЛ требуют дифференцированного подхода как к выбору конкретных бронхолитиков, так и к тактике их назначения. Так, если больным ХОБЛ бронхолитики назначаются преимущественно на постоянной основе, то пациентам с БА — чаще «по требованию» и/или в сочетании с базисной противовоспалительной терапией (глюкокортикостероидами или кромонами).
Современные бронхолитические препараты можно разделить на три группы, перечисленные ниже в том порядке, в котором они внедрялись в клиническую практику.
Антихолинергические препараты. На протяжении многих тысячелетий при необходимости лечения болезней органов дыхания применялись средства народной медицины. Упоминания об использовании растений семейства пасленовых были найдены еще в древнеегипетских папирусах. Гиппократ рекомендовал людям с болезнями легких применение курений и дымов порошков, приготовленных из высушенных корней и листьев белладонны (Atropa belladonna), дурмана (Datura stramonium), белены (Hyoscyamus niger). Недавними исследованиями было установлено, что эффект от курения антиастматических сигарет, содержащих листья Datura stramonium, сопоставим с таковым при применении современных бронхолитических средств [7].
К началу XIX в. уже было известно антихолинергическое действие алкалоидов белладонны, несколько позже ученые установили роль парасимпатической нервной системы в развитии бронхоспазма, а с середины 19-го столетия холиноблокаторы — атропин и синтезированный вскоре платифиллин — становятся «золотым стандартом» в лечении БА. Широкое использование холинолитиков по этому показанию продолжалось до 70-х гг. XX в. Лишь с появлением мощных селективных β2-агонистов, а также метилксантинов атропин утратил свое значение в лечении больных БА. Этому в немалой степени способствовало и наличие большого количества нежелательных явлений, сопутствующих введению препарата: сухость во рту, нарушения мукоцилиарного клиренса, мидриаз и др. [8].
В 70-х гг. XX в. были выделены и классифицированы мускариновые рецепторы в дыхательных путях человека (М1-, М2-, М3-рецепторы). Установление важной роли парасимпатической нервной системы в контроле бронхиальной проходимости при БА дало толчок к дальнейшим разработкам антихолинергических лекарственных средств, что привело к созданию принципиально нового препарата — ипратропия бромида [8, 9]. Однако при проведении клинических исследований у больных БА его эффективность оказалась невелика. Напротив, препарат продемонстрировал отчетливый клинический и в ряде случаев бронхолитический эффект у больных ХОБЛ. Таким образом, удалось доказать частичную обратимость бронхиальной обструкции при ХОБЛ и впоследствии установить две ее патофизиологические составляющие — обратимую и необратимую.
Обратимый («бронхолитический») компонент бронхиальной обструкции представлен воспалительным отеком слизистой дыхательных путей, аккумуляцией клеток воспаления, слизи и плазмы в просвете бронхов, спазмом гладкой мускулатуры, которые в основном контролируются парасимпатическим отделом вегетативной нервной системы, тонус которой при ХОБЛ закономерно повышен [10].
Необратимый («эмфизематозный») компонент бронхиальной обструкции обусловлен развитием и прогрессированием эмфиземы легких и так называемой болезни мелких бронхов (снижение эластической тяги легочной ткани вследствие неравномерной преимущественно центриацинарной эмфиземы, ранний экспираторный коллапс, деформация и сужение мелких бронхов). Предполагалось, что данные структурные изменения не могут служить точкой приложения бронхолитических и/или противовоспалительных лекарственных средств. Однако в дальнейшем удалось установить, что именно эти изменения в паренхиме легких обусловливают формирование гиперинфляции легких с развитием «воздушной ловушки», приводящей к нарушению опорожнения альвеол во время выдоха (наиболее наглядно этот патофизиологический феномен можно продемонстрировать при выполнении физических нагрузок). Именно этот механизм и объясняет развитие таких кардиальных симптомов ХОБЛ, как выраженная одышка и снижение толерантности к физической нагрузке, заметно ухудшающих качество жизни данной категории пациентов [11].
Наиболее известным и широко распространенным лекарственным средством из числа ингаляционных антихолинергических препаратов в настоящее время является ипратропия бромид. Препарат хорошо переносится, эффективен и безопасен при длительном применении, не вызывает развития тахифилаксии, лишен кардиотоксического действия. При этом важно отметить, что чувствительность М-холинорецепторов с возрастом не уменьшается. Вот почему в рекомендациях по ведению больных ХОБЛ подходы к назначению этого препарата определяют следующим образом: лечить «так долго, как долго симптомы заболевания будут продолжать причинять неудобства пациенту» [2].
Продолжительность действия ипратропия бромида — 4–6 ч, в результате чего возникает необходимость повторных ингаляций (4 раза в сутки), поэтому иногда проблематично контролировать возможные ухудшения бронхиальной проходимости в ночные или предутренние часы. Подобно атропину, ипратропия бромид не является селективным холиноблокатором и одинаково быстро блокирует все три типа мускариновых рецепторов, поэтому следует бдительно наблюдать за пациентом, так как блокада М2-рецепторов иногда может приводить к парадоксальной бронхоконстрикции [9].
Представителем новой генерации антихолинергических препаратов является тиотропия бромид, зарегистрированный в России в 2003 г. Особенности химической структуры препарата объясняют своеобразие его взаимодействия с мускариновыми рецепторами, а именно уникальную кинетическую селективность, т. е. различия в скорости блокирования, соответствующих подтипов мускариновых рецепторов, а также увеличение продолжительности действия [12, 13].
В ходе проведенных исследований, в частности, было показано, что длительная бронходилатация (
24 ч), регистрируемая после однократной ингаляции тиотропия бромида, сохраняется и при длительном его приеме (на протяжении 12 мес) [14, 15]. Уже через 30 мин после первой ингаляции увеличивались показатели объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), в дальнейшем не снижавшиеся в течение последующих 24 ч. Наибольший бронхолитический эффект отмечался ко второй неделе лечения тиотропия бромидом.
Продолжительная терапия тиотропия бромидом (в течение 12 мес) сопровождается оптимизацией показателей бронхиальной проходимости, регрессом респираторной симптоматики, улучшением качества жизни пациентов [16]. При этом отчетливо уменьшалась выраженность одышки. Известный пульмонолог P. Jones высоко оценил возможности симптоматического контроля с помощью ингаляций тиотропия бромида, отметив его саногенетический эффект: больные, длительно принимавшие препарат, более не испытывали одышки при физической нагрузке и передвигались в темпе, характерном для их возраста [17]. Регресс одышки объясняется уменьшением гиперинфляции легких и размера «воздушной ловушки». При этом в рамках длительного лечения больных ХОБЛ удалось продемонстрировать терапевтическое превосходство тиотропия бромида над ипратропия бромидом [18].
Важное преимущество ингаляционных антихолинергических препаратов — минимальная частота и выраженность нежелательных явлений. Самое распространенное из них — сухость во рту, как правило, не приводит к прекращению приема лекарственных средств [16, 18].
Метилксантины. В течение многих десятилетий метилксантины (теофиллин и др.) применяются при лечении больных БА, хотя механизм их действия длительное время оставался неясным. В 1859 г. появилось сообщение доктора Hyde Salter о том, что чашка крепкого кофе способна купировать приступ БА. В 1888 г. был выделен теофиллин из листьев чая. Длительное время подход к использованию теофиллина был чисто эмпирическим и только после уточнения механизма его действия в конце 1930-х гг. препарат получил широкое распространение. Бронхолитический эффект теофиллина осуществляется посредством ингибирования изоформ фосфодиэстеразы с последующим увеличением внутриклеточного содержания цАМФ и релаксацией гладких мышц дыхательных путей. Кроме того, установлены иммуномодулирующий и противовоспалительный эффекты теофиллина, что позволяет назначать данное средство в рамках монотерапии при невозможности применения ингаляционных противовоспалительных и/или бронхолитических препаратов. Кратковременный прием пролонгированных теофиллинов в течение 6–12 нед сопровождается улучшением показателей симптоматического контроля над заболеванием, увеличением ОФВ1 [19, 20].
Обсуждая возможности применения теофиллина у пациентов с бронхообструктивными заболеваниями, важно учитывать и его внелегочные эффекты: улучшение периферической вентиляции, уменьшение развития «воздушных ловушек», улучшение функции диафрагмы, особенно при гиперинфляции легкого, улучшение (восстановление) мукоцилиарного клиренса, дилатацию артерий малого круга кровообращения, снижение давления в легочной артерии и гемодинамическую «разгрузку» правых отделов сердца, повышение физической работоспособности.
В то же время известно, что метаболизм теофиллина подвержен значительным изменениям. Так, у курильщиков, лиц, страдающих хроническим алкоголизмом, больных, принимающих рифампицин или противосудорожные препараты, клиренс теофиллина ускорен, а значит, при использовании стандартного режима дозирования плазменная концентрация препарата может не достигать терапевтических показателей. Напротив, с возрастом, при наличии артериальной гипоксемии (РаО2
И. Л. Клячкина, кандидат медицинских наук, доцент
ГИУВ МО РФ, Москва
Вопросы клинической фармакологии
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
ММА имени И.М. Сеченова
И стория применения стимуляторов b –адренорецепторов для лечения бронхообструктивного синдрома насчитывает около 100 лет [9]. Первым таким препаратом стал адреналин, который первоначально назначался в виде инъекций, а с 1940–х годов путем ингаляций. Несмотря на сравнительно высокую эффективность (инъекции адреналина до сих пор используются для лечения анафилактического шока и угрожающей жизни бронхообструкции [10]), этот препарат обладал множеством нежелательных лекарственных реакций, в основном связанных с чрезмерной симпатической стимуляцией сердечно–сосудистой системы и проаритмогенным действием [3] (основные фармакологические эффекты адреналина перечислены в табл. 1). Кроме того, оказалось, что ингаляции адреналина вызывают тяжелые повреждения эпителия дыхательных путей. Первая химическая модификация адреналина, предназначенная для ингаляционного применения, появилась в 1941 г. (изопреналин). Однако изопреналин, так же как и адреналин, был подвержен эффекту первого прохождения через печень и быстро разрушался при участии фермента катехол–о–метилтрансферазы (КОМТ). Таким образом, продолжительность действия обоих препаратов оставалась короткой, а образующиеся метаболиты (метоксиизопреналин) обладали b –блокирующим действием. Активное применение неселективных ( b 2– b 1) адреностимуляторов привело в начале 1960–х годов к эпидемии смертей у больных с бронхиальной астмой (БА) [15]. Считается, что причиной увеличения смертности явилось бесконтрольное (при отсутствии терапии глюкокортикостероидами) применение этих препаратов, вследствие которого увеличивался риск накопления метаболитов с b –блокирующей активностью (метаболическая форма астматического статуса) и нежелательных реакций со стороны сердечно–сосудистой системы [3]. Поэтому дальнейшая разработка новых b –адреномиметиков была направлена на создание более стабильных препаратов, обладающих высокой селективностью в отношении b 2-подвида адренорецепторов (тербуталин, сальбутамол) и большой продолжительностью действия (формотерол и сальметерол).
Фармакологические эффекты препаратов этой группы опосредованы через стимуляцию b 2–адренорецепторов. Рецепторы этого подвида широко распространены в бронхах, а также на поверхности тучных клеток и эозинофилов. В легких плотность b 2–адренорецепторов увеличивается по мере уменьшения диаметра бронхов [9].
Фармакологические эффекты препаратов этой группы опосредованы через стимуляцию –адренорецепторов. Рецепторы этого подвида широко распространены в бронхах, а также на поверхности тучных клеток и эозинофилов. В легких плотность –адренорецепторов увеличивается по мере уменьшения диаметра бронхов [9].
При присоединении молекулы агониста к b 2–адренорецептору происходит изменение конформации рецептора; активированный рецептор взаимодействует с регуляторным Gs–протеином, который диссоциирует на 2 субъединицы ( a – и bg –субъединицы). В свою очередь, a–субъединица Gs–протеина активизирует фермент аденилатциклазу, способствуя синтезу и увеличению внутриклеточной концентрации цАМФ. Основными эффектами накопления в клетке цАМФ являются активация протеинкиназы А (активация процессов транскрипции ДНК) и снижение внутриклеточной концентрации Ca++, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры. Кроме того, накопление цАМФ способствует переходу рецептора в неактивное состояние [7,9].
При чрезвычайно интенсивной стимуляции чувствительность b 2–адренорецепторов уменьшается [9] (десенситизация). Причиной кратковременной десенситизации является разобщение рецептора с G–протеином и аденилатциклазой. При сохранении избыточной стимуляции происходит уменьшение числа рецепторов на поверхности клетки («down»–регуляция). Эти явления ограничивают частоту применения b 2–агонистов и объясняют наблюдающееся у ряда больных снижение эффективности лечения [7].
Продолжительность действия b 2–агонистов напрямую связана с размером молекулы и ее химическими свойствами [8]. Например, молекула сальбутамола имеет небольшую длину (11 ангстрем) и гидрофильные свойства. Благодаря этому сальбутамол легко растворяется в жидкости, покрывающей эпителий бронхов, быстро (несколько минут) связывается с рецепторами, что объясняет быстрое начало действия. Однако из–за высокой гидрофильности сальбутамол сравнительно быстро «вымывается» из зоны рецептора, а продолжительность его действия не превышает 4–6 ч [11]. Формотерол является умеренно липофильным препаратом. Это позволяет ему быстро взаимодействовать с рецептором, что обеспечивает скорое (спустя минуты) начало действия и позволяет использовать формотерол для купирования приступов астмы в качестве средства скорой помощи. При этом формотерол демонстрирует дозозависимое бронхолитическое действие. С другой стороны, препарат проникает во внутреннюю (липофильную) область клеточной мембраны откуда он постепенно выделяется для повторного взаимодействия с активным участком рецептора. Действие формотерола начинается так же быстро, как и действие сальбутамола, но продолжается до 12 ч. Продолжительность действия этого препарата зависит от концентрации (или от количества депонированных молекул) [7,14]. Другой препарат длительного действия – сальметерол представляет собой длинную (25 ангстрем) молекулу, которая по липофильности в 10000 раз превосходит сальбутамол. Благодаря высокой липофильности сальметерол практически не задерживается в жидкости на поверхности дыхательных путей, а сразу (менее чем через 1 мин) депонируется в мембране клетки. Затем молекулы сальметерола медленно перемещаются к активной области b 2–адренорецептора, поэтому активация рецепторов (и начало действия препарата) происходит не сразу, а спустя примерно 30 минут [8]. При этом длинная цепь молекулы прочно прикрепляется к клеточной мембране, а активный центр препарата способен неоднократно активировать рецептор, что и обеспечивает высокую продолжительность действия этого препарата. Таким образом, связь сальметерола с рецептором является обратимой и неконкурентой, продолжительность действия сальметерола не зависит от дозы и составляет > 12 часов.
По продолжительности действия агонисты b 2–адренорецепторов можно расположить в следующем порядке: сальметерол>>формотерол>>сальбутамол>>тербуталин>фенотерол.
Ключевым свойством препаратов этой группы является их селективность в отношении b 2–адренорецепторов. Благодаря созданию более селективных препаратов удалось значительно снизить выраженность их нежелательного влияния на миокард. Например, по сравнению с изопротеренолом (неселективный b 1,2–агонист) фенотерол обладает в 20 раз меньшим, а сальметерол – в 10000 раз меньшим стимулирующим воздействием на сердце. Если принять степень селективности изопротеренола за единицу, то селективность фенотерола составит 120, сальбутамола – 1375, а сальметерола – 85000 [7].
Большинство b 2–агонистов представлены смесью энантиомеров, обладающих различной активностью. Например, R–энантиомер сальбутамола в качестве агониста b 2–адренорецепторов в 100 раз превосходит S–энантиомер. Результаты ряда исследований демонстрируют, что концентрация малоактивного S–энантиомера сальбутамола увеличивается при многократных ингаляциях этого препарата, что может привести к снижению эффективности лечения из–за увеличения бронхиальной гиперреактивности [11].
При пероральном приеме лучше всасываются сальметерол и сальбутамол (80–85%), несколько хуже – формотерол (65%) и тербуталин (25–80%).
Фармакокинетика b 2–адреностимуляторов зависит от пути их введения. Как указывалось выше, препараты этой группы подвергаются пресистемному метаболизму при первом прохождении через печень, поэтому биодоступность пероральных форм b 2–агонистов остается сравнительно низкой. Некоторые из их метаболитов обладают фармакологической активностью. Главный метаболит сальметерола по своей активности в 3–4 раза превосходит сальметерол, однако длительность действия его составляет менее 20 мин.
При ингаляционном пути введения биодоступность b 2–агонистов также уменьшается из–за того, что часть препарата по различным причинам не достигает бронхов (часть аэрозоля адсорбируется в полости рта или покидает дыхательные пути с выдыхаемым воздухом). Биодоступность при этом варьирует в зависимости от типа используемого ингалятора. Так, при применении дозированного аэрозоля всего лишь около 20% от дозы достигает легких, при вдыхании сухой пудры (дискхалер, турбухалер) несколько больше – до 30% от дозы, а при использовании небулайзера – около 5–7%. Поэтому терапевтически эквивалентные дозы сальбутамола при использовании дозированного ингалятора и небулайзера составляют 200 и 2500 мкг соответственно. Кроме того, при применении сальбутамола через небулайзер препарат быстро поступает в кровь, где его концентрация достигает максимума уже через 10 мин после ингаляции, что приводит к увеличению бронхолитического эффекта при тяжелой бронхообструкции, когда мелкие бронхи бывают заполнены мокротой и проникновение в них аэрозоля бывает невозможным.
Препараты этой группы слабо связываются с белками плазмы крови (14–25%), исключение составляет формотерол – 61–65%.
Фармакодинамика b 2 –агонистов
Основным эффектом b 2–агонистов является бронхолитическое действие, что и обусловило их широкое применение при бронхиальной астме и ХОБЛ. Помимо положительного влияния на тонус бронхов, b 2–адреностимуляторы оказывают и другие эффекты, предположительно названные противовоспалительными, так как они способны уменьшать синтез лейкотриенов, снижать проницаемость капилляров, в незначительной степени стабилизируют мембраны тучных клеток, обладают протективным действием на дыхательную мускулатуру и увеличивают мукоцилиарный клиренс [3]. Клиническая значимость этих эффектов, особенно у b 2–агонистов длительного действия, в настоящее время активно изучается.
В последние годы было проведено большое количество контролируемых клинических исследований b 2–агонистов. Рекомендации, вытекающие из данных таких исследований, согласно принципам доказательной медицины, принято подразделять на несколько уровней (обозначаются латинскими буквами от «А» – наиболее доказанные положения – до «С» – рекомендации, требующие дальнейшего изучения) [4.12].
При лечении БА b 2–агонисты короткого действия являются препаратами скорой помощи для контроля за симптомами заболевания [6] (табл. 1 и 2). Эти препараты не должны использоваться для базисной терапии БА [1,2], так как они не обладают противовоспалительным действием. Аналогичная роль отводится этим препаратам при лечении ХОБЛ [5]. Напротив, b 2–агонисты длительного действия (в сочетании с глюкокортикостероидами) входят в состав базисной терапии БА. Так, уже при умеренном течении БА рекомендуется назначение b 2–адреностимуляторов длительного действия [1,4] наряду с глюкокортикостероидами, что позволяет улучшить контроль за течением заболевания и повышает качество жизни больных (табл. 3).
Все большая роль отводится b 2–агонистам длительного действия при лечении ХОБЛ [5,12] (табл. 4).
Для купирования приступов удушья можно применять селективные средства короткого действия или формотерол, а выбор способа доставки (небулайзер или дозированный аэрозоль) зависит только от способности пациента правильно пользоваться ингалятором. Для терапии обострений БА дополнительные преимущества при дает комбинация b 2–агонистов с ипратропиумом [4] (в отличие от обострений ХОБЛ, при которых эта комбинация не обладает дополнительной эффективностью [12]) – см. табл. 4. По силе и скорости наступления бронхолитического эффекта при обострениях астмы b 2–агонисты значительно превосходят теофиллин и ипратропиум [10]. Внутривенное назначение b 2–адреностимуляторов или адреналина показано только при угрожающих жизни ситуациях [1,4]. Пероральные формы для купирования приступов астмы не используются [4].
Основными способами контроля за эффективностью бронхолитической терапии являются исследование функции внешнего дыхания (показатели «поток–объем») или проведение пикфлоуметрии [5]. Следует помнить, что у больных ХОБЛ b 2–агонисты способны уменьшать выраженность одышки и улучшать качество жизни, но при этом не оказывают значимого влияния на показатели внешнего дыхания [5]. С другой стороны потребность в ингаляциях b 2–агонистов короткого действия является критерием тяжести состояния больного, на который можно ориентироваться при выборе базисной терапии БА.
Центральной проблемой безопасности лечения агонистами b 2–адренорецепторов является их воздействие на сердечно–сосудистую систему. Изопротеренол и фенотерол обладают меньшей селективностью в отношении b 2–адренорецепторов, чем сальбутамол и тербуталин, поэтому при их применении чаще возникает тахикардия и аритмии. Кроме того, благодаря большей внутренней активности фенотерол (независимо от дозы) оказывает более выраженное влияние на уровень калия в сыворотке крови по сравнению с сальбутамолом [10].
Нежелательные лекарственные действия фенотерола и сальбутамола обычно максимально выражены после 20–40 вдохов (по 100 мкг) через дозированный ингалятор. Среди агонистов b 2–адренорецепторов наибольшей кардиотоксичностью обладает изопротеренол, который способен вызывать субэндокардиальную ишемию [13]. Хронические заболевания миокарда (при которых в миокарде увеличивается доля адренорецепторов b 2–подвида) усиливают токсическое действие этих препаратов.
Гипоксия значительно увеличивает риск нежелательных эффектов агонистов b 2–адренорецепторов. Это состояние само по себе приводит к увеличению частоты сердечных сокращений и сократимости миокарда. В результате повышается риск ишемии миокарда и аритмий, связанных с использованием b 2–агонистов. В исследованиях на собаках b 2–адреностимуляторы в высоких дозах хорошо переносились в обычных условиях, но приводили к фатальному угнетению сердечной деятельности при наличии ацидоза. Эти исследования отчасти объясняют, почему большинство случаев смерти у больных астмой происходит вне больницы, в то время как применение b 2–агонистов в высоких дозах в стационаре относительно безвредно, если больной одновременно получает ингаляции кислорода [13].
Контроль за безопасностью лечения должен включать в себя исследования ЭКГ (продолжительность интервала QT не должна увеличиваться >15%) и уровня калия сыворотки крови, особенно у больных с факторами риска сердечно–сосудистых заболеваний и у лиц, которым b 2–агонисты назначают впервые.
Вместе с тем неоправданной является тактика тех врачей, которые стремятся ограничить использование b 2–агонистов 3–4 ингаляциями в день. В случае тяжелого удушья больной может принимать до 5–7 доз сальбутамола через спейсер одновременно с минимальным риском осложнений.
Современные b 2–адреностимуляторы являются эффективными и безопасными бронхолитическими средствами, обладающими умеренной противовоспалительной активностью. В зависимости от цели лечения можно выбирать препараты с различной продолжительностью действия и активностью. «Золотым стандартом» среди b 2–адреностимуляторов короткого действия является сальбутамол. Также хорошо зарекомендовали себя современные препараты длительного действия – сальметерол и формотерол. Несмотря на то, что нежелательные лекарственные реакции при приеме b 2–агонистов встречаются редко, назначение препаратов этой группы пожилым больным и пациентам с ишемией миокарда требует от врача осторожности. У больных с бронхиальной астмой b 2–агонисты должны применяться в сочетании с препаратами, обладающими противовоспалительной активностью (глюкокортикостероиды).
1. Руководство по диагностике и лечению бронхиальной астмы. Пер. с англ. под ред. А.Н. Цой. М., 1998, 50 с.
2. Barnes P. Effect of beta agonists on inflammatory cells. J. Allergy Clin. Immunol., 1999, 104 (2), 10–17.
3. Bremner P., Burgess C., McHaffie D. et al. The effect of hypercapnia and hypoxemia on the cardiovascular responses to isoproterenol. Clin. Pharmacol. Ther., 1994, 56, 302–308.
4. Canаdian asthma consensus report, 1999. CMAJ 1999; 161 [11 Suppl].
5. Global initiative for chronic obstructive lung disease. National Heart, Lung and Blood Institute, NIH; and WHO. 2001.
6. International Consensus Report on Diagnosis and Treatment of Asthma. National Heart, Lung and Blood Institute, National Institutes of Health. NIH publication є 92–30–91. Eur. Respir. J., 1992; 5: 601–641.
7. Johnson M. b2–Adrenoceptor agonists: optimal pharmacological profile. In: The role of b2–agonists in asthma management. 1993, The Medicine Group, Oxford, 6–8.
8. Johnson M., Butchers P., Coleman R. et al. The pharmacology of salmeterol. Life Sci., 1993, 52, 2131–2147.
9. Johnson M., Coleman R. Mechanisms of action beta–2–adrenireceptor agonists. In: Asthma and Rhinitis. Ed. W.Busse, S.Holgate. 1995, Blackwell Science, 1278–1308.
10. Lipworth B. Treatment of acute asthma. Lancet, 1997, 350 (suppl. II), 18–23.
11. Lipworth B., Clark D., Koch P. et al. Pharmacokinetics and extrapulmonary beta2–adrenoceptor activity of nebulised racemic salbutamol and its R and S isomers in healthy volunteers. Thorax, 1997, 52, 849–852.
12. Madison MJ, Irvin RS. Chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 1998; 352: p. 467–73.
13. Newhouse M., Chapman K., McCallum A. et al.. Cardiovascular safety of high doses of inhaled fenoterol and albuterol in acute severe asthma. Chest, 1996, 110, 595–603.
14. Pauwels R., Lofdahl C.–G., Postma D. et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N. Engl. J. Med., 1997, 337, 1405–1411.
15. Suissa S., Ernst P., Boivin J.–F. et al. A cohort analysis of excess mortality in asthma and the use of inhaled beta agonists. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1994, 149, 604–610.