Фенитоин в крови что это
Передозировки фенитоина оказывают ослабляющее действие и характеризуются специфическими проявлениями (например, нистагмом, атаксией, сонливостью) в начальной и легкой стадии. Передозировки редко приводят к летальному исходу и лечатся немедленным прекращением приема фенитоина.
Специфического антидота фенитоина нет. Нет широко доступных лабораторных тестов, которые позволили бы точнее судить о клиническом состоянии пациента (уровень свободного фенитоина в крови), но могут быть измерены общие концентрации фенитоина в крови. При высоких дозах период полужизни фенитоина удлиняется, но наиболее эффективными и наиболее безопасными методами, по-видимому, являются процедуры очистки желудочно-кишечного тракта.
Методы, усиливающие элиминацию (например, водный диурез, гемодиализ, перитонеальный диализ, гемоперфузия с активированным углем), обычно неэффективны. Терпеливый уход часто на протяжении 3—5 лет наряду с добросовестной симптоматической поддерживающей терапией дает хорошие результаты.
а) Экстравазация. Фенитоин, применяемый для инъекций, обладает очень высокой щелочностью (рН 12) и вызывает раздражение мягких тканей при экстравазации во время внутривенной инфузии. Он может также осаждаться при контакте с кровью или солевым раствором, приводя к закупорке вен и вследствие этого повышая вероятность истечения из места введения внутривенного катетера.
Сообщалось, что пропиленгликоль, смешивающийся с водой носитель, применяемый для хранения раствора фенитоина, сам по себе оказывает раздражающее действие.
б) Токсикокинетика отравления фенитоином:
— Биодоступность: 20—90 %
— Пиковый уровень в плазме: 1,6—2,8 мкг/мл
— Время достижения пикового уровня в плазме: 2 и 10 ч
— Объем распределения: 0,5—0,8 л/кг
— Степень связывания с белками плазмы: 5—6 л/кг (несвяз.)
— Период полувыведения: 8—60 ч
— Выводится в неизмененном виде: 
* Подвергается аутоиндуцированию.
в) Уровни свободного фенитоина. Gordon и Gerstenblitt установили, что снижение степени связывания фенитоина с белками может наблюдаться у новорожденных или у пожилых пациентов; в поздней фазе беременности; у пациентов с гипербилирубинемией, болезнью печени, уремией, нефротическим синдромом, ожогами; перенесших хирургическую операцию; с недостаточностью питания или другими заболеваниями, сопровождаемыми гипоальбуминемией, а также при проведении комбинированной терапии с применением вальпроевой кислоты, аспирина, сульфониламидов и толбутамида, ведущей к вытеснению фенитоина из участков связывания альбумина.
Несвязанная фракция фенитоина увеличивается также по мере повышения температуры. Поскольку в таких клинических условиях связывание фенитоина с белками ухудшается, определение общей концентрации фенитоина в плазме может привести к недооценке свободной фракции и необратимой фенитоиновой интоксикации. Таким образом, измерение уровня свободной фракции фенитоина является предпочтительным показателем противосудорожной активности. Концентрации свободного фенитоина ниже 2,1 мкг/мл обычно не вызывают интоксикации фенитоином.
г) Взаимодействие лекарственных средств с фенитоином. Данные о взаимодействии фенитоина с другими лекарственными средствами представлены в таблице ниже.
д) Беременность. Наблюдались тератогенные эффекты в виде фетального гидантоинового синдрома.
е) Клиническая картина отравления фенитоином. Самыми ранними симптомами передозировок фенитоина (обычно при концентрации в сыворотке > 20—30 мкг/мл) являются горизонтальный нистагм, атаксия и сонливость. Симптомы обычно возникают через 1—2 ч после проглатывания и могут сохраняться в течение примерно 4—5 дней. По мере повышения концентрации фенитоина в крови (> 30 мкг/мл) нистагм становится вертикальным, речь невнятной, сонливость более интенсивной, наблюдаются атаксия и шаткая походка, становятся явными крупноразмашистое дрожание конечностей или непроизвольные движения, многие пациенты не могут ходить или даже стоять.
С увеличением дозы наблюдаются помрачение и спутанность сознания, дезориентация или даже гиперактивность или маниакальность. Зрачки остаются нормальными или становятся расширенными и реактивными; глубокие сухожильные рефлексы могут стать выраженно реактивными. Общая ареактивность или угнетение дыхания нетипичны для интоксикации фенитоином. Если пациент обнаруживается в коматозном состоянии, следует выяснить, не принимал ли он каких-либо дополнительных лекарственных средств.
Иногда наблюдается так называемая «парадоксальная интоксикация», то есть при повышении уровня фенитоина в сыворотке усиливаются припадки, но отсутствуют обычные токсические эффекты, отмечаемые при передозировках фенитоина (например, нистагм, атаксия). Это явление наблюдается у пациентов, которые регулярно принимали фенитоин. Чтобы лечить такие припадки, следует прекратить прием фенитоина, а не увеличивать дозу. Хороший эффект дает диазепам. Уровень фенитоина в сыворотке подтверждает диагноз, и этот показатель необходимо контролировать, прежде чем возобновить фенитоиновую терапию.
ж) Дифференциальный диагноз отравления фенитоином. Если у пациента выявляются нистагм, атаксия, гиперактивность и расстройства сознания, это может быть обусловлено не только передозировкой фенитоина, но и рядом заболеваний, таких как опухоль в задней черепной ямке, острый вирусный церебеллит, синдром Гийена— Барре, ботулизм, истерия. Наиболее распространенной причиной острой атаксии во всех возрастных группах является передозировка токсических лекарственных средств.
Передозировки фенитоина редко приводят к летальному исходу, но это обычно обусловлено остановкой сердца или желудочковой фибрилляцией. Остановка дыхательной функции бывает редко.
з) Лабораторные данные. Токсические эффекты в большей степени связаны со свободными концентрациями лекарства. Незначительные симптомы выявляются при концентрациях свободного фенитоина от 1,5 до 3,5 мкг/мл, а при концентрациях выше 5 мкг/мл наблюдаются, как правило, тяжелые симптомы. У тяжелобольных пациентов и пациентов с гипоальбуминемией интоксикация фенитоином может наблюдаться не только при повышенных концентрациях фенитоина в сыворотке (выше 4 мкг/мл), но также при общих концентрациях фенитоина, находящихся в пределах нормального терапевтического диапазона. При почечных аномалиях и гипоальбуминемии, обусловленных СПИДом, больным грозит опасность повышения концентраций свободных фракций фенитоина и последующей интоксикации.
— Уровни в крови. Концентрации в крови, превышающие 95 мкг/мл (суммарный фенитоин), приводят к летальному исходу, хотя известен случай, когда ребенок, случайно проглотивший сверхвысокую дозу, выжил при концентрации фенитоина в крови, равной 108 мкг/мл. Случаи летального исхода отмечались при концентрациях 50—70 мкг/мл.
Если у пациента выявляются признаки или симптомы передозировки и начальный уровень в сыворотке превышает 30 мкг/мл, прием фенитоина следует прервать на 72—84 ч. По уровню фенитоина в крови у пациента, поступившего в стационар после передозировки, нельзя прогнозировать время его пребывания в больнице.
В ходе лечения больных после передозировок фенитоина необходимо контролировать его общее содержание в сыворотке или в плазме, уровень свободного фенитоина в сыворотке; если есть возможность, следует контролировать содержание глюкозы в крови и моче, а также креатинина в сыворотке, проводить анализ мочи, определять уровень аспартат- и аланинтрансаминаз, билирубина, проводить электрокардиографическое и электромиографическое исследования при соответствующих показаниях, провести компьютерное томографическое исследование черепа, если это необходимо; определять содержание в крови других лекарственных средств, применявшихся одновременно, и провести исследование основной функции щитовидной железы.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Фенитоин в крови что это
Определение концентрации дифенина в крови, используемое для коррекции дозы и профилактики токсических эффектов этого препарата.
Фенитоин, дифентоин, эпанутин, гидантоинал, содантон, алепсин
Газовая хроматография-масс-спектрометрия (ГХ-МС)
Мкг/мл (микрограмм на миллилитр)
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Как правильно подготовиться к исследованию?
Общая информация об исследовании
Дифенин – один из наиболее часто применяемых противосудорожных препаратов. Особенностями этого препарата являются:
Учитывая эти особенности, при использовании дифенина целесообразно проводить лекарственный мониторинг. Для правильной интерпретации результата анализа на дифенин следует помнить некоторые аспекты его метаболизма:
Следующие факторы могут влиять на концентрацию дифенина в крови:
Концентрации дифенина в крови в пределах 10-20 мг/л считаются терапевтическими. Общий подход заключается в следующем: при концентрации общего дифенина менее 5 мг/л доза препарата может быть увеличена до 100 мг/день, при концентрации выше 5 мг/л доза препарата может быть увеличена не более чем на 30 мг/день. Следует, однако, понимать, что указанный терапевтический диапазон был определен экспериментальным путем при участии относительно маленькой группы пациентов. Учитывая это, становится ясно, почему для некоторых пациентов будут достаточны и более низкие концентрации, а для других концентрации в пределах установленного терапевтического диапазона будут приводить к побочным эффектам. Поэтому так важно оценивать результат исследования в контексте конкретной клинической ситуации.
Измерение уровня дифенина, назначаемого для лечения других заболеваний (например, невралгии тройничного нерва), не имеет клинического значения.
Для чего используется исследование?
Когда назначается исследование?
Что означают результаты?
Что может влиять на результат?
Кто назначает исследование?
Невролог, терапевт, врач общей практики.
ФЕНИТОИН (PHENYTOIN) ОПИСАНИЕ
Фармакологическое действие
Противосудорожное средство, производное гидантоина. Оказывает противосудорожное, антиаритмическое, анальгезирующее, миорелаксирующее действие.
Полагают, что противосудорожное действие обусловлено стабилизацией мембран нейронов, аксонов и синапсов, а также ограничением распространения возбуждения и судорожной активности. Как и другие гидантоиновые противосудорожные средства, фенитоин оказывает возбуждающее действие на мозжечок, активируя тормозные пути, распространяющиеся на кору головного мозга. Этот эффект также может приводить к снижению судорожной активности, которая связана с усилением разрядов в мозжечке.
Антиаритмическое действие обусловлено мембраностабилизирующей активностью фенитоина в клетках волокон Пуркинье. Блокирует трансмембранный натриевый ток, уменьшает проницаемость клеточной мембраны для ионов кальция. Аномальный желудочковый автоматизм и возбудимость мембран уменьшаются. Фенитоин также укорачивает рефрактерный период, расширяет комплекс QRS.
Повышает болевой порог при невралгии тройничного нерва и сокращает продолжительность приступа, уменьшая возбуждение и формирование повторных разрядов.
Механизм миорелаксирующего действия, по-видимому, сходен с механизмом противосудорожного действия. Благодаря мембраностабилизирующей активности при двигательных нарушениях ослабляет продолжительные повторные разряды и потенцирование в нервных и мышечных клетках.
Производные гидантоина индуцируют микросомальные ферменты печени, усиливая тем самым метаболизм одновременно применяемых препаратов.
Фармакокинетика
Фенитоин проникает в спинномозговую жидкость, слюну, сперму, желудочный и кишечный сок, желчь, выделяется с грудным молоком. Проникает через плацентарный барьер, концентрации в плазме крови матери равны концентрациям в плазме плода. Связывание с белками 90% и более.
Фенитоин является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP3A4.
T 1/2 зависит от дозы, концентрации активного вещества в плазме.
Выводится почками в виде метаболитов и через кишечник.
Показания активного вещества ФЕНИТОИН
Эпилепсия (большие судорожные припадки); эпилептический статус с тонико-клоническими припадками; эпилептические припадки в нейрохирургии (профилактика и лечение).
Желудочковые аритмии (в т.ч. при гликозидной интоксикации или связанные с интоксикацией трициклическими антидепрессантами).
Невралгия тройничного нерва (в качестве средства второго ряда или в комбинации с карбамазепином).
Режим дозирования
Для приема внутрь для взрослых начальная доза составляет 3-4 мг/кг/сут с последующим увеличением дозы до достижения оптимального терапевтического эффекта. В большинстве случаев поддерживающая доза составляет 200-500 мг/сут в один или несколько приемов.
Для в/в введения взрослым и детям начальная доза составляет 15-20 мг/кг. В зависимости от клинической ситуации разовая доза может составлять 50-100 мг/кг. Для новорожденных начальная доза также составляет 15-20 мг/кг.
В/м взрослым можно вводить в разовой дозе 100-300 мг.
Побочное действие
Противопоказания к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Не следует применять фенитоин при беременности, за исключением случаев, когда польза лечения для матери превышает риск для плода. Имеются отдельные данные об образовании опухолей (включая нейробластому), расщеплении верхней губы и неба у детей, матери которых получали фенитоин при беременности.
Фенитоин выделяется с грудным молоком в концентрациях, достаточных, чтобы вызвать побочные эффекты у грудного ребенка. В связи с этим применение фенитоина в период лактации не рекомендуется.
Применение при нарушениях функции печени
Применение при нарушениях функции почек
Применение у детей
Применение у пожилых пациентов
Особые указания
При повышенной чувствительности к одному из гидантоиновых противосудорожных средств возможна повышенная чувствительность и к другим препаратам этой группы.
Внезапное прекращение лечения фенитоином у пациентов, страдающих эпилепсией, может спровоцировать развитие синдрома отмены.
У пациентов с эпилепсией при необходимости резкой отмены фенитоина (например, при развитии аллергических реакций или реакций повышенной чувствительности) следует применять противосудорожные средства, не относящиеся к производным гидантоина.
Фенитоин подвергается интенсивному метаболизму в печени, поэтому пациентам с нарушениями функции печени, а также лицам пожилого возраста требуется коррекция режима дозирования.
В период лечения, особенно длительного, рекомендуется диета, удовлетворяющая потребность в витамине D, воздействие УФ излучения.
При использовании препарата у детей в период роста повышается риск развития побочных эффектов со стороны соединительной ткани.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
В период лечения наблюдается замедление скорости психомоторных реакций. Это необходимо учитывать лицам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, возможно усиление угнетающего влияния на ЦНС.
Терапевтическое действие противогрибковых средств, клозапина, ГКС, дикумарола, дигитоксина, доксициклина, фуросемида, эстрогенов, пероральных контрацептивов, хинидина, рифампицина, витамина D изменяется при одновременном применении фенитоина.
При одновременном применении с производными фенотиазина (в т.ч. с хлорпромазином, прохлорперазином, тиоридазином), фенобарбиталом, противоопухолевыми средствами возможно повышение или снижение концентрации фенитоина в плазме крови. Влияние фенитоина на концентрацию в плазме фенобарбитала непредсказуемо.
При одновременном применении с ацетазоламидом возможны остеомаляция, рахит.
При одновременном применении с ацикловиром возможно уменьшение концентрации фенитоина в плазме крови и уменьшение его эффективности.
При одновременном применении вальпроевой кислоты в течение нескольких первых недель общая концентрация фенитоина в плазме крови может уменьшаться за счет его вытеснения из мест связывания с белками плазмы вальпроатом натрия, индукции микросомальных ферментов печени и ускорения метаболизма фенитоина. Далее происходит ингибирование метаболизма фенитоина вальпроатом и, вследствие этого, повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Фенитоин уменьшает концентрацию вальпроата в плазме крови, вероятно, за счет повышения его метаболизма в печени. Полагают, что фенитоин, как индуктор печеночных ферментов, также повышает образование второстепенного, но обладающего гепатотоксичностью метаболита вальпроевой кислоты.
При одновременном применении уменьшаются концентрации в плазме крови верапамила, нимодипина, фелодипина.
Описан случай повышения концентрации фенитоина в плазме крови и развития токсических эффектов при одновременном применении с габапентином.
При одновременном применении возможно уменьшение концентрации дезипрамина в плазме крови.
При одновременном применении с дилтиаземом, нифедипином возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови и возникновение риска развития токсического действия.
При одновременном применении с карбамазепином, фолиевой кислотой, резерпином, сукральфатом, вигабатрином возможно понижение концентрации фенитоина в плазме крови и уменьшение его терапевтического действия.
У пациентов, получающих фенитоин, возможно уменьшение эффективности парацетамола.
При приеме пиридоксина в дозе 200 мг/сут возможно уменьшение концентрации фенитоина в плазме крови.
При одновременном применении с ритонавиром имеются сообщения о повышении концентрации фенитоина в плазме крови. Полагают, что взаимодействие возможно, но его характер окончательно не установлен.
При одновременном применении с сукральфатом уменьшается всасывание фенитоина.
При одновременном применении с теофиллином возможно уменьшение концентраций в плазме крови фенитоина и теофиллина и уменьшение их эффективности.
При одновременном применении с фелбаматом возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови.
При одновременном применении с фенилбутазоном описаны случаи повышения концентрации фенитоина в плазме крови с развитием токсических реакций.
При лечении дефицита фолиевой кислоты применение препаратов фолиевой кислоты уменьшает эффективность фенитоина.
При одновременном применении с циметидином повышается концентрация фенитоина в плазме крови, возникает риск развития токсического действия.
При одновременном применении с ципрофлоксацином возможно уменьшение или повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Взаимодействие неоднозначно.
Дифенин (фенитоин) (кол) (венозная кровь) в Сокулук
Лабораторный анализ для оценки эффективности терапии и предупреждения токсических эффектов Дифенина.
Приём и исследование биоматериала
Когда нужно сдавать анализ Дифенин (фенитоин) (кол)?
Подробное описание исследования
Дифенин (фенитоин, дилантин) — лекарственное средство из группы противоэпилептических препаратов, которое применяется для предупреждения или уменьшения количества/интенсивности судорог или других симптомов (расстройства поведения, нарушение или потеря сознания), связанных с эпилепсией.
Препарат относится к основным средствам для предупреждения больших судорожных припадков. Противосудорожный эффект связан с его механизмом действия: Дифенин на длительное время блокирует натриевые каналы в определенных отделах головного мозга, что препятствует распространению нервных импульсов (разрядов) и последующему развитию судорог. Блокируя определенные импульсы в центральной нервной системе, он не приводит к её общему угнетению. Благодаря этому свойству прием Дифенина не сопровождается сонливостью и выраженным снотворным эффектом. Также препарат применяют для лечения нарушений ритма сердца (желудочковых аритмий) и в качестве дополнительного средства в терапии невралгии тройничного нерва.
Большинство молекул Дифенина — порядка 90 % — связывается с белками плазмы, которые транспортируют его в крови. Устойчивая концентрация лекарственного средства устанавливается примерно на 7-10 день после начала приема: именно с этого момента целесообразно начинать проводить отслеживание его содержания в крови.
Наблюдение производится для того, чтобы поддерживать стабильный терапевтический уровень Дифенина в крови (10-20 мкг/мл). Установлено, что именно при этом диапазоне концентрации данного лекарственного средства наступает эффективное действие и отсутствуют выраженные побочные действия.
Сложность поддержания этого узкого терапевтического интервала заключается в следующих аспектах.
Индивидуальные особенности. У некоторых пациентов небольшие изменения в дозировке могут приводить к непропорциональному повышению или понижению концентрации Дифенина в сыворотке.
Эффект кумуляции. Препарат имеет свойство накапливаться в организме, что также затрудняет выбор оптимальной дозы.
Длительный прием. Применение противоэпилептических препаратов и, в частности, фенитоина основано на регулярной основе в течение долгого периода (месяцы, годы).
Установлены некоторые факторы, которые влияют на концентрацию препарата, среди которых:
Препарат противопоказан во время беременности, в этот период его можно применять только по жизненным показаниям.
Оценка показателя сывороточного Дифенина актуальна только при длительном лечении эпилепсии. При лечении других заболеваний оценка его терапевтического интервала не имеет прикладного клинического значения.
Фенитоин
Фармакологическое действие
Фенитоин — противоэпилептическое лекарственное средство из группы производных гидантоина, оказывает противосудорожное действие без выраженного снотворного эффекта, также используется как антиаритмическое средство и мышечный релаксант.
Механизм лечебного действия фенитоина полностью не ясен, предполагается, что он обусловлен стабилизацией нейрональных мембран тела нервной клетки, аксонов и в области синапса, и вследствие этого — ограничением распространения нейронального возбуждения и судорожной активности.
Блокирует натриевые каналы, пролонгирует время их инактивации, предупреждает генерацию и распространение высокочастотных разрядов. Препарат проявляет также антиаритмическое действие. Антиаритмические эффекты, возможно, обусловлены нормализацией вхождения ионов натрия и кальция в клетки сердечных волокон Пуркинье. Угнетает аномальный автоматизм и продолжительность потенциала действия в системе Гиса-Пуркинье за счёт сокращения времени реполяризации, и сокращает эффективный рефракторный период.
Фармакокинетика
При приёме внутрь всасывание медленное, характерна вариабельность в зависимости от применяемой лекарственной формы. При внутримышечном введении всасывание также медленное, но практически полное — 92 %.
Фенитоин проникает в спинномозговую жидкость, слюну, сперму, желудочный и кишечный сок, желчь, выделяется с грудным молоком. Проникает через плацентарный барьер, концентрации в плазме крови матери равны концентрациям в плазме плода. Связывание с белками 90 % и более.
Метаболизируется в печени при участии изоферментов CYP2C9, CYP2C19 с образованием неактивных метаболитов. Установлено, что метаболизируется постоянное количество активного вещества в связи с насыщением ферментной системы, ответственной за метаболизм фенитоина, которое наступает при достижении терапевтических концентраций. Поэтому небольшое повышение дозы может привести к непропорционально значительному увеличению концентраций активного вещества в плазме и периода полувыведения (T½).
Фенитоин является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP3A4.
T½ зависит от дозы, концентрации активного вещества в плазме.
Выводится почками в виде метаболитов и через кишечник.
Показания
Эпилепсия (большие судорожные припадки); эпилептический статус с тонико-клоническими припадками; эпилептические припадки в нейрохирургии (профилактика и лечение).
Желудочковые аритмии (в том числе при гликозидной интоксикации или связанные с интоксикацией трициклическими антидепрессантами).
Невралгия тройничного нерва (в качестве средства второго ряда или в комбинации с карбамазепином).
Противопоказания
Гиперчувствительность, синдром Морганьи-Адамса-Стокса, AV блокада II и III степени, синоатриальная блокада, синусовая брадикардия, нарушения функции печени и почек, сердечная недостаточность, кахексия, порфирия.
С осторожностью
Алкоголизм, сахарный диабет, системная красная волчанка, гипертермия.
Беременность и грудное вскармливание
Применение при беременности
Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения фенитоина при беременности не проведено.
Исследования на животных выявили признаки тератогенности и токсичности.
Применение фенитоина в период беременности может приводить к нарушению внутриутробного развития плода. У детей, чьи матери принимали фенитоин в монотерапии, а также в комбинации с другими противосудорожными средствами отмечено повышение частоты пороков развития и нарушений умственного развития. Помимо этого, известно, что дети матерей, страдающих эпилепсией, предрасположены к нарушению внутриутробного развития, включая врождённые пороки. Сообщалось о нескольких случаях злокачественных опухолей, в том числе нейробластомы, у детей, чьи матери принимали фенитоин в период беременности. У новорождённых отмечены случаи развития угрожающих жизни кровотечений связанных со снижением уровня витамина K и нарушений в системе свёртывания крови у новорождённых, подвергшихся воздействию фенитоина в период внутриутробного развития.
В период лечения фенитоином пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.
В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если кризотиниб применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.
Применение фенитоина у беременных женщин противопоказано.
Применение в период грудного вскармливания
Специальных исследований по безопасности применения фенитоина в период грудного вскармливания не проведено.
Фенитоин выделяется с грудным молоком в небольших количествах, однако применение препарата не рекомендуется при грудном вскармливании в связи с развитием возможных побочных реакций у ребёнка.
Способ применения и дозы
Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний и лекарственной формы.
Побочные действия
Со стороны нервной системы
Тремор, атаксия, дизартрия, диплопия, раздражительность, бессонница, головокружение.
Со стороны органов чувств
Нистагм, боль в глазах.
Со стороны пищеварительной системы
Гастрит, снижение аппетита, тошнота, рвота, гастралгия, запор.
Со стороны органов кроветворения
Лейкопения, апластическая анемия, мегалобластная, B12-дефицитная анемия, агранулоцитоз, лимфоаденопатия.
Аллергические реакции
Кожная сыпь, лихорадка, многоформная экссудативная эритема и токсикодермия.
Прочие
Полиартрит, гирсутизм, гиперплазия дёсен, потеря массы тела, изменение соединительной ткани (огрубение черт лица, контрактуры Дюпюитрена); при длительном применении (через 2–5 месяцев) — нарушение кальциево-фосфорного обмена, латентная остеопатия, одышка.
При резкой отмене приёма препарата может иметь место синдром отмены.
При выраженных побочных явлениях дозу постепенно снижают или применение препарата прекращают.
Передозировка
Смертельная доза составляет от 2 до 5 г.
Симптомы
Нистагм, атаксия, и дизартрия. Другие признаки — тремор, гиперрефлексия, сонливость, невнятная речь, тошнота, рвота, кома и гипотония.
Смерть наступает в результате дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности.
Нистагм может возникать при передозировке фенитоина, составляющей 20 мкг/мл, атаксия — 30 мкг/мл, дизартрия и летаргии появляются при концентрации в плазме составляет более 40 мкг/мл. Также сообщалось о случае передозировки при применении фенитоина в дозе в 25 раз превышающей терапевтическую дозу, при этом концентрация в сыворотки крови составляла более 100 мкг/мл, с последующим полным восстановлением.
Лечение
Применяют активированный уголь, слабительные лекарственные средства, проводят симптоматическую терапию. Антидот не существует. Необходимо поддержание функции дыхания и сердечно-сосудистой системы. Возможно применение гемодиализа.
Взаимодействие
Усиливает гепатотоксичность и удлиняет эффект парацетамола.
Увеличивает токсичность хлорпромазина и других производных фенотиазина, резерпина, сульфаниламидов.
Амиодарон увеличивает концентрации фенитоина в крови.
Антикоагулянты непрямого действия, хлорамфеникол, циметидин, дисульфирам, противовирусная вакцина, изониазид, метилфенидат, фенилбутазон, ранитидин, салицилаты, сульфаниламиды, флуконазол, кетоконазол, миконазол снижают метаболизм, повышают активные концентрации в крови и усиливают противосудорожное действие.
Противосудорожные средства (сукцинимид, карбамазепин), эстрогенсодержащие контрацептивы, глюкокортикостероиды, минералокортикостероиды, адренокортикотропный гормон, циклоспорин, дакарбазин, гликозиды наперстянки, диэопирамид, доксициклин, эстрогены, фуросемид, леводопа, микселетин, хинидин, метадон, празиквантель, витамин D, аминофиллин, кофеин, окстрифиллин, теофиллин метаболизируются более интенсивно (за счёт индукции микросомальных ферментов печени), в результате чего снижается их концентрации в крови.
Фенитоин может повышать уровень глюкозы в крови, а поэтому снижает эффект инсулина и пероральных гипогликемических средств; нарушает комплексообразование левотироксина с белками плазмы на 15–25 %.
Барбитураты, примидон, флуоксетин, фолиевая кислота могут изменять концентрацию в крови (возникает необходимость в мониторировании).
Диазоксид снижает гипергликемическую активность фенитоина.
Допамин может способствовать развитию аритмии и снижению артериального давления.
Инфлюран, галотан, метоксифлюран — использование фенитоина перед анестезией может повышать метаболизм анестетика и риск развития гепатотоксичности и нефротоксичности.
Лидокаин и бета-адреноблокаторы в сочетании с фенитоином могут угнетать сердечную деятельность; при этом значительно возрастает метаболизм лидокаина.
Омепразол, ингибируя систему цитохрома P450, снижает метаболизм фенитоина.
Рифампин стимулирует метаболизм в печени.
Тразодон повышает концентрации в крови.
Вальпроевая кислота и фенитоин ингибируют метаболизм друг друга, что может привести к повышению гепатотоксичности.
Фенобарбитал и карбамазепин увеличивают элиминацию (взаимно) фенитоина.
Изониазид, ацетилсалициловая кислота, хлорамфеникол и дисульфирам тормозят метаболизм, усиливая побочные эффекты.
Меры предосторожности
Во время лечения необходим тщательный подбор доз (при эпилепсии определяют концентрацию в крови на 7–10 день лечения) так как увеличение дозы может сопровождаться непропорциональным повышением концентрации плазмы в крови.
У большинства пациентов при приёме стабильных доз поддерживается стабильная концентрация фенитоина в сыворотке. Тем не менее у отдельных пациентов могут отмечаться значительные вариации сывороточных концентраций фенитоина при применении эквивалентных доз. Пациент с большими колебаниями уровня фенитоина в плазме, несмотря на применение стандартных доз, представляет собой сложную клиническую проблему. Определения в сыворотке крови уровня у таких больных имеет решающее значение. В некоторых случаях развитие эпилептического припадка возможно предупредить при концентрации фенитоина в сыворотке 6–9 мкг/мл (24–36 мкмоль/л). Хотя связь между концентрацией препарата, клинической эффективностью и переносимостью различна у пациентов, эффективность лечения следует оценивать по клиническим признакам заболевания и по концентрации препарата в сыворотке, особенно в тех случаях, когда отмечается изменение частоты приступов, при лечении детей и подростков, при подозрении на развитие токсических реакций и в случаи комбинированной противосудорожной терапии.
Не рекомендуется применение фенитоина в монотерапии абсансов и назначение комбинированной терапии в случае совместного развития тонико-клонических судорог и абсансов
Не рекомендуется применение у пациентов с порфирией, так как фенитоин может провоцировать обострение заболевания.
В период лечения необходимо контролировать содержание кальция и фосфора в сыворотки крови. При длительном лечении возможно развитие остеопении, остеопороза, остеомаляции за счёт снижения минеральной плотности костей, переломов костей, обусловленное развитием гиповитаминоза D, гипокальциемии и гипофосфатемии. Точный механизм влияния фенитоина на обмен веществ в костной ткани неизвестен; при длительной терапии фенитоином требуется сопутствующий приём препаратов витамина D.
При применении фенитоина у детей в период роста повышается риск развития побочных эффектов со стороны соединительной ткани.
При лечении фенитоином в начале терапии ежемесячно, а в последующем раз в полгода необходимо проводить клинический анализ крови, печёночных ферментов, щелочной фосфотазы, а также контролировать функцию щитовидной железы. Пациенты должны быть информированы о важности строго соблюдения предписанного режима дозирования, внезапное прекращение приёма препарата недопустимо и может спровоцировать эпилептический приступ.
Фенитоин должен быть незамедлительно отменён при появлении реакций гиперчувствительности или симптомов, предположительно свидетельствующих о возможном развитии синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла. Лекарственно-индуцированный синдром гиперчувствительности (системная реакция идиосинкразии) — редкое, но потенциально опасное осложнение антиэпилептической терапии. Клинические проявления включают лихорадку, макулопапулёзную сыпь, лимфоаденопатию, лейкоцитоз в сочетании с эозинофилией и/или лимфоцитозом. В патологический процесс могут вовлекаться различные системы органов с развитием гепатита, нефрита, пневмопатии и других. Синдром описан при приёме фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, вальпроатов (встречается крайне редко).
Этиология и патогенез развития синдрома неизвестны. Развитие синдрома чаще всего отмечается в период от 2 до 4 недель с момента начала терапии фенитоином с возможным развитием в период 3-х и более месяцев с начала терапии. В случае развития синдрома требуется отмена фенитоина и назначение соответствующей терапии. Более высокий риск развития синдрома отмечается у пациентов со снижением иммунитета и системными аллергическими реакциями в анамнезе.
Больным с нарушением функции печени, и лицам пожилого возраста необходима коррекция режима дозирования.
При острой алкогольной интоксикации концентрация фенитоина в крови повышается, при хронической интоксикации снижается. Необходимо предупредить пациента о необходимости отказаться от применения алкогольсодержащих напитков при лечении фенитоином.
При лечении возможно развитие токсических эффектов со стороны центральной нервной системы при превышении допустимой терапевтической концентрации фенитоина в плазме: делирия, психоза, энцефалопатии или, в редких случаях, дисфункции мозжечка.
В некоторых случаях лечение противоэпилептическими препаратами, в том числе и фенитоином сопровождалось возникновением суицидальных мыслей /попыток. Это было также подтверждено при проведении мета-анализа рандомизированных клинических исследований. Эпилепсия также может провоцировать появление суицидальных мыслей. Пациентов и их окружение необходимо предупредить о возможности появления суицидальных мыслей и, в случае их появления, необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью.
Фенитоин может снизить концентрации T4 в сыворотке. Фенитоин может привести к увеличению в сыворотке крови глюкозы, щелочной фосфатазы и гамма глутамилтранспептидазы (ГГТ).
Фенитоин влияет на метаболизм глюкозы и выработку инсулина, возможно развитие гипергликемии при токсической концентрации фенитоина в плазме, поэтому невозможно применение фенитоина в терапии судорог на фоне гипогликемии или судорог, обусловленных метаболическими нарушениями.
При лечении противоэпилептическими препаратами, в том числе фенитоином, описаны случаи развития тяжёлого эксфолиативного дерматита, сопровождающегося лихорадкой, эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), с развитием угрожающих для жизни состояний и смертельным исходом.
Синдром лекарственно-индуцированной гиперчувствительности с эозинофилией (DRESS) характеризуется как жизнеугрожающая системная мультиорганная реакция, проявляющаяся высыпаниями, лихорадкой, лимфаденопатией, лейкоцитозом с эозинофилией, гепатитом, а также вовлечением других органов, с развитием нефрита, гематологических нарушений, миокардита, миозита и т.п. При появлении первых признаков необходимо незамедлительно провести полное обследование пациента и прекратить лечение фенитоином.
Отмечались случаи развития острой гепатотоксичности при применении фенитоина, проявлениями которой могут быть желтуха, гепатомегалия, высокий уровень трансаминаз, лейкоцитоз и эозинофилия. Это может быть как одним из проявлений DRESS-синдрома, так и изолированным синдромом. У таких пациентов необходимо незамедлительно прекратить терапию фенитоином.
При применении фенитоина возможно появление изменений со стороны системы кроветворения, включающие в себя тромбоцитопению, лейкопению, гранулоцитопению, агранулоцитоз и панцитопению, иногда со смертельными исходами. Отмечались случаи лимфоденопатии, доброкачественной гиперплазии лимфатических узлов, псевдолимфом и болезни Ходжкина. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами при развитии данных реакции на фоне терапии фенитоином, и своевременная коррекция терапии. Макроцитоз и мегалобластная анемия успешно купируются при проведении курса лечения фолиевой кислотой. При поражении лимфоузлов могут отмечаться лихорадка, сыпь и поражение печени, однако эти проявления могут и отсутствовать. При любой лимфоаденопатии требуется длительный период мониторинга состояния пациентов с рассмотрением возможности применения противоэпилептических препаратов других групп.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В период лечения необходимо воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторной реакции.