Дифенин (Diphenin)
Владелец регистрационного удостоверения:
Лекарственная форма
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Дифенин
Таблетки белого или почти белого цвета, круглые, плоскоцилиндрические, с фаской.
| 1 таб. | |
| фенитоин* | 117 мг |
Фармакологическое действие
Противосудорожное средство, производное гидантоина. Оказывает противосудорожное, антиаритмическое, анальгезирующее, миорелаксирующее действие.
Полагают, что противосудорожное действие обусловлено стабилизацией мембран нейронов, аксонов и синапсов, а также ограничением распространения возбуждения и судорожной активности. Как и другие гидантоиновые противосудорожные средства, фенитоин оказывает возбуждающее действие на мозжечок, активируя тормозные пути, распространяющиеся на кору головного мозга. Этот эффект также может приводить к снижению судорожной активности, которая связана с усилением разрядов в мозжечке.
Антиаритмическое действие обусловлено мембраностабилизирующей активностью фенитоина в клетках волокон Пуркинье. Блокирует трансмембранный натриевый ток, уменьшает проницаемость клеточной мембраны для ионов кальция. Аномальный желудочковый автоматизм и возбудимость мембран уменьшаются. Фенитоин также укорачивает рефрактерный период, расширяет комплекс QRS.
Повышает болевой порог при невралгии тройничного нерва и сокращает продолжительность приступа, уменьшая возбуждение и формирование повторных разрядов.
Механизм миорелаксирующего действия, по-видимому, сходен с механизмом противосудорожного действия. Благодаря мембраностабилизирующей активности при двигательных нарушениях ослабляет продолжительные повторные разряды и потенцирование в нервных и мышечных клетках.
Производные гидантоина индуцируют микросомальные ферменты печени, усиливая тем самым метаболизм одновременно применяемых препаратов.
Фармакокинетика
Фенитоин проникает в спинномозговую жидкость, слюну, сперму, желудочный и кишечный сок, желчь, выделяется с грудным молоком. Проникает через плацентарный барьер, концентрации в плазме крови матери равны концентрациям в плазме плода. Связывание с белками 90% и более.
Фенитоин является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP3A4.
T 1/2 зависит от дозы, концентрации активного вещества в плазме.
Выводится почками в виде метаболитов и через кишечник.
Показания активных веществ препарата Дифенин
Эпилепсия (большие судорожные припадки); эпилептический статус с тонико-клоническими припадками; эпилептические припадки в нейрохирургии (профилактика и лечение).
Желудочковые аритмии (в т.ч. при гликозидной интоксикации или связанные с интоксикацией трициклическими антидепрессантами).
Невралгия тройничного нерва (в качестве средства второго ряда или в комбинации с карбамазепином).
Режим дозирования
Для приема внутрь для взрослых начальная доза составляет 3-4 мг/кг/сут с последующим увеличением дозы до достижения оптимального терапевтического эффекта. В большинстве случаев поддерживающая доза составляет 200-500 мг/сут в один или несколько приемов.
Для в/в введения взрослым и детям начальная доза составляет 15-20 мг/кг. В зависимости от клинической ситуации разовая доза может составлять 50-100 мг/кг. Для новорожденных начальная доза также составляет 15-20 мг/кг.
В/м взрослым можно вводить в разовой дозе 100-300 мг.
Побочное действие
Противопоказания к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Не следует применять фенитоин при беременности, за исключением случаев, когда польза лечения для матери превышает риск для плода. Имеются отдельные данные об образовании опухолей (включая нейробластому), расщеплении верхней губы и неба у детей, матери которых получали фенитоин при беременности.
Фенитоин выделяется с грудным молоком в концентрациях, достаточных, чтобы вызвать побочные эффекты у грудного ребенка. В связи с этим применение фенитоина в период лактации не рекомендуется.
Применение при нарушениях функции печени
Применение при нарушениях функции почек
Применение у детей
Применение у пожилых пациентов
Особые указания
При повышенной чувствительности к одному из гидантоиновых противосудорожных средств возможна повышенная чувствительность и к другим препаратам этой группы.
Внезапное прекращение лечения фенитоином у пациентов, страдающих эпилепсией, может спровоцировать развитие синдрома отмены.
У пациентов с эпилепсией при необходимости резкой отмены фенитоина (например, при развитии аллергических реакций или реакций повышенной чувствительности) следует применять противосудорожные средства, не относящиеся к производным гидантоина.
Фенитоин подвергается интенсивному метаболизму в печени, поэтому пациентам с нарушениями функции печени, а также лицам пожилого возраста требуется коррекция режима дозирования.
В период лечения, особенно длительного, рекомендуется диета, удовлетворяющая потребность в витамине D, воздействие УФ излучения.
При использовании препарата у детей в период роста повышается риск развития побочных эффектов со стороны соединительной ткани.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
В период лечения наблюдается замедление скорости психомоторных реакций. Это необходимо учитывать лицам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, возможно усиление угнетающего влияния на ЦНС.
Терапевтическое действие противогрибковых средств, клозапина, ГКС, дикумарола, дигитоксина, доксициклина, фуросемида, эстрогенов, пероральных контрацептивов, хинидина, рифампицина, витамина D изменяется при одновременном применении фенитоина.
При одновременном применении с производными фенотиазина (в т.ч. с хлорпромазином, прохлорперазином, тиоридазином), фенобарбиталом, противоопухолевыми средствами возможно повышение или снижение концентрации фенитоина в плазме крови. Влияние фенитоина на концентрацию в плазме фенобарбитала непредсказуемо.
При одновременном применении с ацетазоламидом возможны остеомаляция, рахит.
При одновременном применении с ацикловиром возможно уменьшение концентрации фенитоина в плазме крови и уменьшение его эффективности.
При одновременном применении вальпроевой кислоты в течение нескольких первых недель общая концентрация фенитоина в плазме крови может уменьшаться за счет его вытеснения из мест связывания с белками плазмы вальпроатом натрия, индукции микросомальных ферментов печени и ускорения метаболизма фенитоина. Далее происходит ингибирование метаболизма фенитоина вальпроатом и, вследствие этого, повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Фенитоин уменьшает концентрацию вальпроата в плазме крови, вероятно, за счет повышения его метаболизма в печени. Полагают, что фенитоин, как индуктор печеночных ферментов, также повышает образование второстепенного, но обладающего гепатотоксичностью метаболита вальпроевой кислоты.
При одновременном применении уменьшаются концентрации в плазме крови верапамила, нимодипина, фелодипина.
Описан случай повышения концентрации фенитоина в плазме крови и развития токсических эффектов при одновременном применении с габапентином.
При одновременном применении возможно уменьшение концентрации дезипрамина в плазме крови.
При одновременном применении с дилтиаземом, нифедипином возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови и возникновение риска развития токсического действия.
При одновременном применении с карбамазепином, фолиевой кислотой, резерпином, сукральфатом, вигабатрином возможно понижение концентрации фенитоина в плазме крови и уменьшение его терапевтического действия.
У пациентов, получающих фенитоин, возможно уменьшение эффективности парацетамола.
При приеме пиридоксина в дозе 200 мг/сут возможно уменьшение концентрации фенитоина в плазме крови.
При одновременном применении с ритонавиром имеются сообщения о повышении концентрации фенитоина в плазме крови. Полагают, что взаимодействие возможно, но его характер окончательно не установлен.
При одновременном применении с сукральфатом уменьшается всасывание фенитоина.
При одновременном применении с теофиллином возможно уменьшение концентраций в плазме крови фенитоина и теофиллина и уменьшение их эффективности.
При одновременном применении с фелбаматом возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови.
При одновременном применении с фенилбутазоном описаны случаи повышения концентрации фенитоина в плазме крови с развитием токсических реакций.
При лечении дефицита фолиевой кислоты применение препаратов фолиевой кислоты уменьшает эффективность фенитоина.
При одновременном применении с циметидином повышается концентрация фенитоина в плазме крови, возникает риск развития токсического действия.
При одновременном применении с ципрофлоксацином возможно уменьшение или повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Взаимодействие неоднозначно.
Дифенин : инструкция по применению
Инструкция
Основные физико-химические свойства: таблетки плоскоцилиндрической формы со скошенными краями и риской, белого или почти белого цвета.
Состав лекарственного средства
действующее вещество: дифенин (смесь основания фенитоина и натрия гидрокарбоната в соотношении 85:15);
1 таблетка содержит дифенина 117 мг;
вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат, крахмал картофельный, кальция стеарат, тальк.
Фармакотерапевтическая группа
Противоэпилептические средства. Производные гидантоина.
Дифенин – производное гидантоина, обладает противосудорожным, антиаритмическим, анальгетическим, миорелаксантным действием.
Специфическое противосудорожное влияние препарата реализуется без выраженного снотворного действия и обусловлено возможным воздействием на нейромедиаторы и стабилизацией мембран нейронов, аксонов и синапсов, а также ограничением распространения возбуждения и судорожной активности. К снижению судорожной активности может приводить возбуждающее действие препарата на мозжечок, при котором активируются тормозные пути, распространяющиеся на кору.
Антиаритмическое действие препарата обусловлено его мембраностабилизирующей активностью в клетках волокон Пуркинье, блокадой трансмембранного натриевого тока, уменьшением проницаемости клеточных мембран для ионов кальция. Происходит уменьшение аномального желудочкового автоматизма, возбудимости мембран, укорочение рефрактерного периода, увеличение продолжительности интервала QRS.
Препарат повышает болевой порог при невралгии тройничного нерва и сокращает продолжительность болевого приступа, уменьшая возбуждение и формирование повторных разрядов.
Механизм миорелаксантного действия, по-видимому, подобен механизму противосудорожного действия. Благодаря мембраностабилизирующей активности при двигательных нарушениях препарат ослабляет необычные продолжительные повторные разряды и потенцирование в нервных и мышечных клетках.
Являясь производным гидантоина, препарат индуцирует микросомальные ферменты печени, усиливая тем самым метаболизм одновременно применяемых препаратов.
При приеме внутрь, где всасывание характеризуется вариабельностью, пик концентрации в плазме крови отмечается в пределах 3–12 часов. Активно распределяется в тканях, включая ЦНС, проникает в спинномозговую жидкость, желчь, выделяется со слюной, желудочным и кишечным соком, проникает в грудное молоко, сперму. Проникает через плаценту, при этом концентрации препарата в плазме крови матери и плода равны. Связывание с белками плазмы 70–95 %.
Метаболизируется ферментами печени до неактивных метаболитов, около 5 % фенитоина в неизмененном виде выделяется почками. Период полувыведения – около 24 часов, но зависит от дозы препарата и концентрации в плазме крови. При длительном приеме полностью исчезает из плазмы через 3 дня после прекращения приема.
Эпилепсия, преимущественно большие эпилептические припадки (grand mal). Эпилептический статус с тонико-клоническими судорогами. Лечение и профилактика эпилептических припадков в нейрохирургии.
В качестве препарата второго ряда или в комбинации с карбамазепином показан при невралгии тройничного нерва.
В комплексном лечении нарушений сердечного ритма, обусловленных передозировкой сердечных гликозидов.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к гидантоиновым противосудорожным средствам. Сердечная недостаточность, синдром Адамса-Стокса, AV-блокада II–III степени, синоатриальная блокада, синусовая брадикардия; печеночная или почечная недостаточность, кахексия, порфирия. Период лактации, детский возраст до 5 лет. С осторожностью: детям с проявлением рахита, пациентам пожилого возраста, при сахарном диабете, хронических заболеваниях печени и почек, хроническом алкоголизме.
Взаимодействие с лекарственными средствами
Препараты, которые могут повысить концентрацию фенитоина в плазме:
амиодарон, противогрибковые средства, хлорамфеникол, хлордиазепоксид, диазепам, дикумарол, дилтиазем, дисульфирам, флуоксетин, H2-антагонисты, галотан, изониазид, метилфенидат, нифедипин, омепразол, эстрогены, фенотиазины, фенилбутазон, салицилаты, сукцинимиды, сульфонамиды, толбутамид, тразодон, вилоксазин.
Препараты, которые могут снизить концентрацию фенитоина в плазме:
фолиевая кислота, резерпин, рифампицин, сукральфат, теофиллин, вигабатрин, нелфинавир.
Концентрация фенитоина в плазме также может быть снижена при совместном приеме препаратов, содержащих зверобой продырявленный, вследствие индуцирования метаболизма препарата ферментами под действием зверобоя.
Препараты, которые могут повысить или снизить концентрацию фенитоина в плазме:
карбамазепин, фенобарбитал, препараты вальпроевой кислоты, противоопухолевые препараты, некоторые антациды, ципрофлоксацин.
Хронический прием алкоголя – уменьшение концентрации и эффективности фенитоина; одновременный однократный прием фенитоина и алкоголя – увеличение концентрации фенитоина.
Препараты, действие которых снижается при совместном приеме с фенитоином:
противогрибковые средства, противоопухолевые средства, блокаторы кальциевых каналов, клозапин, кортикостероиды, циклоспорин, дикумарол, дигитоксин, доксициклин, фуросемид, ламотриджин, метадон, средства, угнетающие нейромышечную передачу, эстрогены, оральные контрацептивы, пароксетин, хинидин, рифампицин, теофиллин, витамин Д.
Препараты, действие которых изменяется при совместном приеме с фенитоином:
варфарин. При совместном приеме дифенина и варфарина необходим мониторинг МНО.
Несмотря на отсутствие истинных фармакокинетических взаимодействий трициклические антидепрессанты и фенотиазины могут вызывать развитие судорог у отдельных пациентов, поэтому может потребоваться коррекция дозы Дифенина.
Влияние на результаты лабораторных тестов
Фенитоин может слегка уменьшать содержание общего и свободного тирокеина в плазме крови, возможно, из-за усиления его метаболизма. Это не приводит к развитию гипотиреоза и не влияет на уровни циркуляции ТТГ. Фенитоин может повышать уровни глюкозы, щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтранспептидазы в плазме и понижать уровни кальция и фолиевой кислоты.
Прием фенитоина может влиять на результаты дексаметазонового и метапиронового тестов, приводя к более низким значениям. Фенитоин может повлиять на результаты тестов по оценке обмена сахаров.
Рекомендуется определение концентрации фолиевой кислоты в сыворотке крови не реже одного раза в 6 месяцев, и, в случае необходимости, назначение препаратов фолиевой кислоты.
Если Вы принимаете любые другие лекарственные средства, проконсультируйтесь с врачом относительно возможности применения препарата.
Меры предосторожности
Внезапное прекращение лечения Дифенином у пациентов, страдающих эпилепсией, может спровоцировать развитие «синдрома отмены».
У пациентов с эпилепсией при необходимости резкой отмены препарата (например, при развитии аллергических реакций или реакций повышенной чувствительности) необходимо применять противосудорожные средства, не относящиеся к производным гидантоина.
При острой алкогольной интоксикации концентрация фенитоина в плазме крови может повышаться, при хроническом алкоголизме – понижаться.
При недостаточной эффективности препарата рекомендуется назначать другой противоэпилептический препарат.
Получены сообщения о возможности возникновения суицидального поведения или идей у некоторых пациентов, которые лечились противоэпилептическими препаратами. Поэтому нельзя исключать возникновение таких случаев и при применении Дифенина, что требует соответствующего мониторинга со стороны врачей и близких пациента за возможными признаками или склонностью пациента к суицидальному поведению.
Повышенный уровень фенитоина, который поддерживается в плазме крови, может вызывать состояния, характеризующиеся делирием, психозом или энцефалопатией или редко – необратимой дисфункцией мозжечка. Соответственно, при первых признаках острой токсичности рекомендуется определение уровня фенитоина в крови. Необходимо снижение дозы при избыточном уровне препарата в крови, если симптомы не исчезают, рекомендуется прекращение терапии препаратом.
Препараты зверобоя не должны применяться во время приема Дифенина, поскольку существует риск снижения концентрации фенитоина в плазме крови и снижения эффективности препарата.
Сообщалось о случаях гипергликемии, вызванных задержкой выделения инсулина препаратом. Фенитоин также может повышать уровень глюкозы у больных диабетом.
Фенитоин метаболизируется преимущественно в печени, поэтому для пациентов с нарушениями ее функции или пожилых пациентов может понадобиться снижение дозы препарата, чтобы предупредить кумуляцию и токсичность.
Синдром гиперчувствительности к противоэпилептическим препаратам – реакция, которая редко может возникнуть во время терапии противосудорожными препаратами. Синдром может быть потенциально летальным и характеризоваться лихорадкой, сыпью, лимфаденопатией и другими реакциями, часто со стороны печени. Механизм синдрома не известен. Интервал между первым приемом препарата и возникновением симптомов – обычно 2–3 недели, поступали сообщения о возникновении синдрома после трех и более месяцев приема противосудорожных препаратов. В группу риска входят чернокожие пациенты, больные, имеющие данный синдром в семейном анамнезе, и больные с угнетением функции иммунной системы. При диагностированном синдроме необходимо прекратить прием препарата и обеспечить необходимую поддерживающую терапию.
Потенциально опасные для жизни кожные высыпания (синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз) были зарегистрированы при применении дифенина.
Вначале по всему туловищу появляется сыпь в виде красных круглых пятен, часто с волдырем в центре.
Дополнительные признаки: язвы во рту, горле, носу, гениталиях, конъюнктивит (красные опухшие глаза). Очень часто опасная для жизни кожная сыпь сопровождается симптомами гриппа. Сыпь может прогрессировать, часто приобретая сливной характер, сопровождается отслойкой эпидермиса.
Наиболее высокий риск развития тяжелых кожных реакций в течение первых недель лечения.
Если у Вас развился синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз на фоне применения дифенина, никогда не следует возобновлять применение данного лекарственного средства.
Фенитоин и другие антиконвульсанты вследствие индукции фермента CYP450 могут влиять на минеральный обмен костной ткани? опосредовано влияя на метаболизм витамина Д3. При длительном применении (более 10 лет) это может приводить к дефициту витамина Д3 и повышенному риску остеомаляции, переломов, остеопороза у пациентов, которые постоянно принимают препарат. В период лечения, в особенности продолжительного, рекомендуется УФ-облучение, а также диета, удовлетворяющая потребность организма в витамине Д3.
Поступали изолированные сообщения, связывающие прием фенитоина с обострением порфирии, поэтому необходима осторожность у больных с данным заболеванием в анамнезе.
У носителей аллеля HLA-B*1502 тайваньской или китайской национальностей терапия фенитоином связана с повышенным риском развития синдрома Стивенса-Джонсона. HLA-В*1502-позитивным пациентам лечение фенитоином возможно только тогда, когда ожидаемая польза превышает повышенный риск развития синдрома Стивенса-Джонсона. У лиц европейской и японской популяции частота носительства HLA-B*1502 аллеля крайне низкая. В настоящее время невозможно сделать вывод о степени риска в данной популяции.
Препарат в данной лекарственной форме назначают детям старше 5 лет при эпилепсии.
Детям (особенно в период роста) рекомендуется назначать Дифенин в сочетании с витаминами D и K, поскольку возможно развитие остеопатии типа рахита, гипокальциемии, нарушений свертывания крови.
Применение в период беременности или кормления грудью
При беременности препарат необходимо назначать только по жизненным показаниям, когда польза лечения для матери превышает риск для плода.
Прием дифенина беременной женщиной может привести к аномалиям развития у плода, возникновению нейробластомы у ребенка. В течение 24 часов после родов у новорожденных, матери которых получали фенитоин, возможны нарушения свертывания крови. В случае планирования беременности или в случае, если беременность наступила во время приема дифенина, обратитесь к лечащему врачу.
Препарат проникает в грудное молоко в концентрациях, достаточных, чтобы вызвать побочные эффекты у грудного ребенка, поэтому его применение кормящей матери противопоказано.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
В период лечения наблюдается задержка скорости психомоторных реакций.
Лицам, деятельность которых требует повышенного внимания и скорости психомоторных реакций, необходимо соблюдать осторожность.
Способ применения и дозы
Внутрь, во время или после еды (во избежание раздражения слизистой оболочки желудка).
При эпилепсии (парциальные и генерализованные тонико-клонические припадки) разовая доза для взрослых – ½–1 таблетка. Принимают 2–3 раза в сутки. По показаниям, для достижения оптимального терапевтического эффекта, суточную дозу можно доводить до 3–4 таблеток. Максимальные дозы для взрослых: разовая – 3 таблетки, суточная – 8 таблеток.
Детям в возрасте от 5 до 8 лет назначают по ½ таблетки 2 раза в сутки, в возрасте старше 8 лет – по ½–1 таблетке 2 раза в сутки (из расчета 4–8 мг/кг массы тела в сутки).
Аритмии (при передозировке сердечных гликозидов): взрослым – по 1 таблетке 4 раза в день с последующим уменьшением суточной дозы. Режим дозирования и суточная доза определяется врачом в зависимости от клинической картины, результатов электрокардиографии и полученного эффекта.
Невралгия тройничного нерва: по 1–3 таблетки в сутки.
Передозировка
Симптомы: наблюдается усиление побочных эффектов: тошнота, рвота, боль в области живота, дрожание рук, нарушение зрения, нистагм, атаксия, дизартрия, спутанность или потеря сознания, кома, отсутствие реакции зрачков на свет, гипотензия, угнетение дыхания, апноэ.
Лечение: если больной находится в сознании, ему необходимо промыть желудок, дать активированный уголь или другие сорбенты. Может быть необходима искусственная вентиляция легких при угнетении ЦНС, дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Может быть назначен гемодиализ, поскольку фенитоин не полностью связывается с белками плазмы. Лечение симптоматическое. Антидот неизвестен.
Побочное действие
Со стороны нервной системы: головокружение, возбуждение, затруднение дыхания, тремор, атаксия, нистагм, нарушение координации движений, спутанность сознания, диплопия, бессонница, изменения настроения, сонливость, головная боль, мышечная слабость, дизартрия; в единичных случаях – периферическая невропатия, дискинезия (включая хорею, дистонию).
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, токсический гепатит, гиперплазия десен (чаще у больных в возрасте до 23 лет), снижение аппетита, запор, повреждения печени.
Со стороны системы кроветворения: редко – тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения, мегалобластная анемия. Есть сообщения о возможной связи приема препарата с развитием лимфаденопатии, включающей доброкачественную гиперплазию лимфатических узлов, псевдолимфому, лимфому и болезнь Ходжкина.
Со стороны костно-мышечной системы: изменения соединительной ткани (огрубление черт лица, контрактура Дюпюитрена); редко – полиартропатия; при длительном применении (более 10 лет) – нарушение кальциево-фосфорного обмена, остеомаляция, переломы костей.
Аллергические реакции: кожная сыпь, лихорадка; в единичных случаях – буллезный, пурпурный или эксфолиативный дерматит с гепатитом, красная волчанка, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Дерматологические проявления иногда сопровождаются скарлатиноподобными или кореподобными высыпаниями.
Со стороны иммунной системы: в единичных случаях поступали сообщения о возможном развитии синдрома гиперчувствительности (может включать такие симптомы как артралгия, эозинофилия, лихорадка, дисфункция печени, лимфаденопатия или сыпь), узелковый периартериит, изменение уровней иммуноглобулинов.
Другие: гирсутизм; редко – потеря массы тела; в единичных случаях – гипертрихоз, болезнь Пейрони, интерстициальный нефрит, пневмонит. У больных сахарным диабетом возможно возникновение гипергликемии.
При выраженных побочных явлениях дозу постепенно снижают или же совсем прекращают прием препарата.
При появлении указанных или любых нежелательных симптомов прием препарата следует прекратить и обратиться к врачу.