Влияние алпразолама и клоназепама на иммунную систему, сосуды и клетки крови
Бензодиазепины относятся к одним из наиболее часто используемых анксиолитических и противосудорожных препаратов в мире. Эти препараты показаны для лечения генерализованных тревожных расстройств, лечения панических расстройств с агорафобией или без нее, седации, легкой анестезии и антероградной амнезии периоперационных явлений, контроля судорог и расслабления скелетных мышц (Iqbal et al., 2002 ).
Клоназепам, производное бензодиазепина, используется для лечения эпилепсии, психических и неврологических расстройств, включая панические расстройства. Он также используется для облегчения двигательных расстройств и синдрома беспокойных ног у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (Morishita, 2009 ). Алпразолам является одним из наиболее часто назначаемых бензодиазепинов короткого действия. Он заменил диазепам в рецептах, выписываемых для лечения тревожных расстройств. Этот сдвиг в структуре назначения лекарств был оправдан низкой вероятностью его накопления (по сравнению с диазепамом) и седативным эффектом многократных доз (Pinna et al., 1997 ). Был сделан вывод, что субхроническое введение алпразолама может оказывать неблагоприятное влияние на иммунную систему и кровеносные сосуды в большей степени, чем клоназепам, и эти токсические эффекты усугубляются стрессом.
Был сделан вывод, что алпразолам оказывает стимулирующее влияние на выработку кортизола (Arvat et al., 1999 ). С другой стороны, было показано, что клоназепам противодействует влиянию стресса на уровень кортизола
Все бензодиазепины, включая клоназепам и алпразолам, действуют путем усиления ГАМК-эргической нейротрансмиссии γ-аминомасляной кислоты посредством связывания на определенных сайтах BZD в комплексе GABA (A) рецептор-ионный канал. Однако было обнаружено, что BZD также действуют на периферические сайты бензодиазепиновых рецепторов (PBR) или транслокаторный белок 18 кДа (TSPO) (Gavish et al., 1999 ). Доказательства прямого иммуномодулирующего действия для BZD появились из недавних исследований, демонстрирующих присутствие TSPO на иммунных / воспалительных клетках (De Lima et al., 2010 ).
Отметим, что многие бензодиазепины вызывают длительное нарушение клеточных иммунных функций у экспериментальных животных после хронического введения в низких дозах. Исследователи обнаружили, что алпразолам вызывал сильное ингибирующее действие на пролиферативные реакции как B-, так и T-клеток. Он также уменьшал выработку IL-2 Т-клетками селезенки, IL-1 и фактором некроза опухоли (TNF) перитонеальными макрофагами. Кроме того, длительное снижение пролиферации лимфоцитов было описано у потомства крыс, подвергшихся воздействию диазепама или клоназепама во время беременности (Schlumpf et al., 1991 ).
Что касается токсического воздействия на дифференциальное количество лейкоцитов, Bautista-Quach et al. ( 2010 ) сообщили о случае панцитопении после перорального введения клоназепама по 0,25 мг два раза в день в течение примерно двух недель. В этом контексте было обнаружено, что диазепам ускоряет разрушение эритроцитов посредством ингибирования Ca +2- АТФазы на мембране эритроцитов (Seckin et al., 2007 ).
Интерлейкин 2 (IL-2) секретируется преимущественно активированными Т-лимфоцитами и натуральными киллерами (NK). Это необходимо для регуляции созревания Т-клеток в тимусе и может также повышать чувствительность антиген-активированных Т-клеток к апоптозу. Важность IL-2 в поддержке иммунного ответа делает этот цитокин и его рецептор главной мишенью как для активации, так и для подавления. Кроме того, его ингибирование является критическим для иммуносупрессии (Leo & Hsieh, 2008).
Стресс обычно считается иммунодепрессивным и увеличивает восприимчивость к инфекциям и раку. Как это ни парадоксально, но он также обостряет воспалительные и аутоиммунные заболевания. Несмотря на то, что стресс изменяет высвобождение различных гормонов и нейротрансмиттеров, механизмы, посредством которых стресс влияет на иммунные ответы, остаются неясными (Viswanathan et al., 2005 ; Salak-Johnson & McGlone, 2007 ).
Повышенные уровни эндогенного кортикостероида были связаны с пониженным количеством клеток селезенки и функцией В-клеток у мышей (Shi et al., 2003 ). Кроме того, они вызывали нейтрофильный лейкоцитоз, лимфопению и снижение титра анти-SRBC и уровня IL-2, картина.
ТАБЛЕТКИ ОТ ПАНИЧЕСКИХ АТАК
Существует несколько способов борьбы с паническими атаками. Все их можно разделить на три вида:
Все лекарственные средства, помогающие при панических атаках делятся на две группы:
Средства быстрой помощи при панической атаке
Бензодиазепиновые транквилизаторы
Самые эффективные и быстродействующие лекарства при панических атаках это группа бензодиазепиновых транквилизаторов. К ним относятся:
Это сильнодействующие средства и поэтому в свободной продаже их нет. Приобрести их можно по специальным рецептам, которые могут выписывать только сертифицированные врачи в лицензированных клиниках.
Действие бензодиазепиновых транквилизаторов обеспечивает быстрое снятие тревоги, вегетативных проявлений (учащенный пульс и дыхание, потливость, дрожь, ознобы и волны жара, головокружения и др.), нормализацию сна и аппетита.
Так как в основе любой панической атаки находится тревога и чрезмерная активизация структур мозга, отвечающих за защитный тревожный рефлекс, то, независимо от причин, механизма развития и проявления паники транквилизаторы всегда оказывают быстрый эффект. Либо предотвратят развитие панического приступа, либо (если он уже начался) купируют его.
Указанные препараты часто применяются в таблетированной форме. Как правило прием одной таблетки транквилизатора обеспечивает развитие лечебного эффекта через 20-40 минут.
Плюсы бензодиазепиновых транквилизаторов: выраженный противотревожный эффект, быстрое наступление действия, хорошо переносится.
Небензодиазепиновые транквилизаторы
По силе действия они уступают препаратам предыдущей группы. Но и имеют свои преимущества: хорошо переносятся, не вызывают сонливости, не развивается зависимость, проще приобрести в аптеках (не нужны специальные рецепты).
Нейролептики
Нейролептики с седативным действием. Это следующая группа препаратов, обладающая успокоительным действием и позволяющая снять приступ панической атаки. Наиболее рапространенные таблетированные средства:
Антидепрессанты с седативным действием
В отличие от нейролептиков и транквилизаторов, эффект у антидепрессантов развивается не так быстро, но носит более продолжительный характер.
Прочие препараты для быстрого снятия приступа
Лекарства для постоянного приема от панических атак
Постоянный прием фармакотерапии позволяет стабилизировать биохимические и физиологические процессы в нервной системе, отвечающие за развитие приступов паники.
В основном, такие лекарства воздействуют на специфические рецепторы в головном мозге и восстанавливают нормальную активность нейромедиаторов: дофамин, серотонин, норадреналин, адреналин, ацетилхолин и другие.
Антидепрессанты
Преимущественно воздействуют на серотониновые рецепторы нервной системы. Применяются курсами по несколько месяцев (от трех до более года). Наиболее «популярные» и распространенные антидепрессанты для предотвращения панических атак:
Нейролептики
Воздействуют преимущественно на дофаминовые рецепторы мозга. Назначаются в случаях когда панические атаки являются проявлением эндогенного заболевания. Как и антидепрессанты принимаются длительно от нескольких месяцев до нескольких лет.
Вопреки распространенному среди болеющих тревожными расстройствами лиц мнению не вызывают зависимости. Самые часто применяемые при длительном лечении панических атак нейролептики:
Нормотимические препараты
Их механизм действия это нормализация соотношения процессов возбуждения и торможения в головном мозге. Наиболее эффективны при панических атаках на фоне энцефалопатии, последствий черепно-мозговых травм, инсультов, гипоксии.
Самые распространенные представители нормотимиков:
Подводя итог, можно отметить, что среди выше перечисленных лекарств есть несколько препаратов с универсальным действием: они подходят как и для однократного приема для быстрого снятия приступа панической атаки, так и для длительного приема. Это антидепрессант амитриптилин и нейролептики кветиапин, тиоридазин и сульпирид.
Зависимость от алпразолама
Содержание:
Описание препарата: для чего нужен, является ли наркотиком
Ксанакс (второе название лекарства) — относится к группе бензодиазепиновых транквилизаторов. Используется в медицине при лечении невротических расстройств. По своему воздействию на организм человека, имеет некоторое сходство с реланиумом, но с меньшим снотворным эффектом, и более выраженным противотревожным.
Чем опасен алпразолам, и является ли он наркотиком
Данный медицинский препарат не является наркотическим средством. Повышенный интерес наркозависимых к ксанаксу объясняется его способностью снижать интенсивность симптомов при развитии синдрома отмены («ломки»), вводить в состояние легкой эйфории, снижать уровень беспокойства и тревоги.
Большинство медиков считают, что алпразолам при грамотном его использовании, абсолютно безопасен, и это правда. Четкое следование указаниям лечащего врача в отношении дозировки и продолжительности курса, сводит риск привыкания к минимуму. Вопрос — как снять зависимость от алпразолама, не возникает в принципе.
Как воздействует на организм
Препарат обладает анксиолитическим, седативным, а так же, противосудорожным и противотревожным действием. Успокоительный эффект достигается заметным снижением состояния страха, напряженности и беспокойства. Человек, принявший дозу Ксанакса, быстрее и легче засыпает. Сон, при этом, становится глубже и продолжительнее.
Чем опасен алпразолам, и почему его применяют
Вещества, входящие в состав данного средства, при приеме внутрь, погружают человека в состояние легкой эйфории. Появляется ощущение спокойствия, расслабленность. Нормализуется настроение.
Часто ксанакс, при употреблении не по назначению, «миксуется» с алкоголем или другими психоактивными веществами. Действие его в этом случае усиливается. Как следствие растет вероятность развития острой интоксикации или «передоза» (на языке наркоманов).
Формирование пристрасти
Длительное употребление препарата чревато развитием сильнейшей психофизической зависимости. Точные сроки ее формирования указать сложно по причине множества факторов: состояния здоровья, особенностей организма, дозы, индивидуальной восприимчивости и т.д. В среднем, привыкание развивается в течение 1,5-2 месяцев регулярного приема, превышающих рекомендованные размеры, доз.
Среди главных негативных последствий наркомании — синдром отмены, который наступает при прекращении приема алпрозолама. Патологическое состояние сопровождается возвращением психоневрологических симптомов, на купирование которых и было направлено лечение.
В этот момент большинству пациентов начинает казаться, что полноценное существование без этого лекарства для них невозможно. Конечно, это далеко не так. Проблема решаема. Чтобы понимать, как снять зависимость от алпразолама, следует разобраться с самим понятием химической зависимости. Что это такое, и как проявляется?
Что такое химическая зависимость
Аддикция (зависимость) от какого-либо вещества или соединения — проявляется в виде сильного, неконтролируемого желания употребить его. Потребность совершить данное действие, оценивается зависимым, как приоритетная. Все остальное, до момента ее удовлетворения, теряет ценность.
На сегодняшний день существует несколько концепций и теорий формирования химического пристрасития в организме. Наиболее удачной и признанной, является комплексная биопсихосоциальная модель поведения, рассматривающая развитие пагубного пристрастия, как результат воздействия на человека следующих факторов: 
Главным препятствием на пути избавления от неконтролируемого приема вещества, вызвавшего зависимость, является отрицание самого факта ее существования. Большинство больных уверено, они смогут остановиться, как только решат это сделать. Отчасти это правда. Без соответствующего настроя пациента, ни одно лечение не будет успешным в долгосрочной перспективе.
С другой стороны, больной не в состоянии критично осмысливать свое состояние, и здесь ему нужна помощь. В большинстве случаев желание наркомана пройти курс лечения — результат слаженной работы его близких родственников, врачей-наркологов и психотерапевтов. Об этом следует помнить.
Синдром отмены
Длительный прием данного препарата ведет к росту толерантности. Больной перестает чувствовать удовольствие, и начинает повышать дозу. Через 1,5-2 месяца, в перерывах между приемами лекарства, начинает чувствовать проявления синдрома отмены.
Как снять зависимость от алпразолама? Самостоятельно это сделать сложно. Можно попробовать постепенно снижать дозу, но суть зависимости и заключается в том, что человек не способен адекватно мыслить и контролировать свои действия. По этой причине, специалисты настоятельно советуют, не подвергать риску здоровье, и сразу обращаться за квалифицированной помощью.
Терапия
Лечение проводится в условиях стационара. Каждые 4-5 дней снижается доза. После чего алпразолам замещается другими транквилизаторами. Параллельно проводится симптоматическое лечение, направленное на устранение у пациента бессонницы, приступов судорог, болей и нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы.
Далее следует этап психологической реабилитации. Большинство специалистов, при разработке стратегии реабилитации, учитывают возраст, уровень психологической зависимости и личностные характеристики пациента. Огромное значение придается работе с созависимыми (родственниками и близкими больного).
Последний этап — социализация. Здесь многое зависит от того, куда человек вернется из клиники, насколько он настроен на изменение образа жизни, получает ли поддержку семьи и специалистов. Необходимо сформировать новые привычки. Сменить круг общения, а в некоторых случаях, и место проживания. Найти хобби, которое захватит внимание целиком, и не оставит времени на дурные мысли. Со временем риски рецидива будут уменьшаться. Через 2-3 года можно будет говорить о полном излечении.
Алпразолам
Содержание:
Общее описание
Алпразолам обладает всеми свойствами «классических» транквилизаторов. Спектр его фармакотерапевтической активности включает такие эффекты:
Из-за высокого сродства к специфическим эндогенным бензодиазепиновым рецепторам действие препарата развивается быстрее. От аналогов он отличается меньшей выраженностью побочных реакций: гораздо реже вызывает дневную сонливость, резкие перепады настроения, заторможенность. Именно поэтому его очень часто применяют в амбулаторной практике.
Механизм действия
Терапевтический эффект Алпразолама связан с его селективным влиянием на различные классы ГАМК-рецепторов (ГАМК или γ-аминомаслянная кислота — основной «тормозной» нейромедиатор). Они локализованы в мозжечке, гиппокампе, спинном мозге и других отделах ЦНС. Взаимодействуя с ГАМК-рецепторами, Алпразолам опосредованно влияет и на функции норадренергической, серотонинергической, холинергической и опиоидоергической систем. Именно этим объясняют эффективность медикамента при тревожно-депрессивной симптоматике.
Лекарство обладает и липофильными свойствами, поэтому хорошо связывается с белками плазмы и легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Благодаря этому терапевтический эффект проявляется очень быстро. До 75–80% средства выводится из организма с мочой в неизменном виде, остальная его часть метаболизируется в печени.
Показания к назначению
Как показывает практика и данные клинических исследований, Алпразолам наиболее эффективен при патологиях, сопровождающихся тревожностью, страхом и беспокойством. Это:
Противопоказания и особенности применения
Исходя из особенностей метаболизма, Алпразолам назначают с осторожностью при хронических патологиях печени и почек. В таких случаях требуется индивидуальный подбор дозы. Нельзя исключить и постепенную кумуляцию лекарства, высокий риск интоксикации. Поэтому при подобных заболеваниях медикамент прописывают только по строгим показаниям и невозможности подобрать более безопасный аналог.
Во время курса лечения Алпразоламом противопоказаны медикаменты, снижающие активность печеночных ферментов. Это такие средства:
Чем опасен Алпразолам: побочные эффекты и симптомы передозировки
Чаще других встречаются нежелательные реакции неврологического характера. Это чувство усталости, головокружение, сонливость, непереносимость физических нагрузок, общее недомогание. Они максимально выражены на начальном этапе курса лечения, а затем постепенно исчезают у большинства пациентов. Также возможны:
Передозировка сопровождается тяжелой симптоматикой: 
Однако превышение суточной дозы особенно опасно при зависимости от Алпразолама, когда человек уже не следует рекомендациям врача. В сочетании с алкоголем или наркотиками передозировка может закончиться летальным исходом.
Как развивается зависимость от Алпразолама
Стандартная суточная доза транквилизатора — 0,75–4,5 мг, которую делят на три приема (принимать таблетки рекомендуют в одно и то же время). Риск формирования психологической и физической зависимости от Алпразолама особенно высок, если курс лечения продолжается дольше 4–6 недель.
Одно из обязательных условий безопасного применения бензодиазепинов — их поэтапная, медленная отмена с постепенным снижением суточной дозировки. Нередко прекращение приема Алпразолама занимает дольше времени, чем сама терапия. Резкая отмена лекарства становится причиной:
Но тяжелее всего переносится абстинентный синдром, который проявляется:
Именно эти симптомы вынуждают пациента вновь вернуться к таблеткам, причем нередко он пьет лекарство в более высокой дозе, чем было предписано врачом. Одновременно появляется страх прекратить лечение, ведь это сопровождается выраженным ухудшением самочувствия.
Как снять зависимость от Алпразолама
Строгим показанием к медикаментозной детоксикации является симптоматика передозировки. Очищающая терапия проводится только в стационаре, она состоит из следующих этапов:
Однако подавляющее большинство пациентов начали принимать лекарство по терапевтическим показаниям, и детоксикация неизбежно приведет к рецидиву. Именно поэтому прием препарата продолжают, но чтобы снять зависимость от Алпразолама, его дозу поэтапно снижают на протяжении нескольких недель.
В таком состоянии необходим круглосуточный медицинский контроль и своевременная фармакологическая коррекция возможных осложнений. Поэтому до окончания лечения зависимый должен находиться в стационаре наркологической клиники.
Несомненно, без бензодиазепинов нельзя обойтись при многих заболеваниях, но чтобы избежать развития зависимости, важно строго следовать всем рекомендациям лечащего врача относительно режима дозирования. Обострение состояния, эмоциональный дискомфорт, любые беспокоящие пациента симптомы являются обязательным показанием к консультации доктора.
Литература:
Текст проверен врачами-экспертами:
Заведующей социально-психологической службы МЦ «Алкоклиник», психологом Барановой Ю.П., врачом психиатром-наркологом Серовой Л.А.
Проконсультируйтесь
со специалистом 
Патогенетическая терапия тревожных расстройств
На прием к интернистам часто приходят пациенты с соматовегетативными расстройствами.
На прием к интернистам часто приходят пациенты с соматовегетативными расстройствами. Они проявляются жалобами на головокружения, неприятные ощущения в различных частях тела, сердцебиение, боли в груди, одышку, удушье, нехватку воздуха с «комом» или другой «преградой» в горле, дрожь, мышечное напряжение, тремор рук, потливость, приливы, покраснение лица, тошноту, дискомфорт в эпигастральной области, частые позывы к мочеиспусканию или дефекации. Эти симптомы сопровождаются страхом (фобиями) и тревогой (беспокойство, волнение, напряжение, тревожное ожидание).
Иногда рассмотренные жалобы носят стойкий (генерализованный) характер и не связаны с какими-либо определенными обстоятельствами — «генерализованное тревожное расстройство» [17]. В других случаях они возникают пароксизмально в виде эпизодов (приступов) — т. н. панических атак («паническое расстройство»). Нередко эти приступы носят столь тягостный характер, что заставляют больных избегать ситуации, в которых они преимущественно возникают («избегающее поведение»). В частности, пациенты избегают приема пищи на людях, публичных выступлений, встреч с противоположным полом. Такое состояние определяется как «социофобия» (социальная фобия). Некоторые больные избегают открытых пространств, а также широкого круга близких к ним ситуаций (например, поездки на лифте, использование различных видов транспорта — метро, самолеты и т. д.), когда невозможно быстро вернуться в безопасное место (чаще — домой). Это расстройство называется «агорафобия».
Все описанные состояния в настоящее время объединяются в пределах т. н. тревожных расстройств [17]. Однако в нашей стране они нередко квалифицируются как «надсегментарные вегетативные расстройства», «вегетативная дистония», «вегетативные расстройства», «вегетозы», «нейроциркуляторная дистония», «гипервентиляционный синдром», «функциональные психосоматические расстройства» [1, 4, 6, 15, 20]. Считается, что возникновение таких состояний связано с нарушением обмена серотонина, норадреналина и гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) [31, 34]. В частности, снижение активности ГАМК-эргической системы, обеспечивающей процессы торможения в самых разных нейронах центральной нервной системы (в миндалевидном теле, проводящих путях, связывающих кору, стриатум, таламус — т. н. кортико-стриально-таламокортикальной петле и т. д.) сопровождается манифестацией любых проявлений тревоги. В отличие от ГАМК-эргической системы активность серотониновых и норадреналиновых нейронов (в миндалевидном теле, кортико-стриально-таламокортикальной петле и т. д.) при одних тревожных расстройствах явно повышена, при других — снижена. Так, с избытком норадреналина ассоциируются кардиальные (приступы страха с сердцебиением, болями в груди, иногда увеличением числа сокращений сердца и артериального давления) и гипервентиляционные (приступы страха с ощущением одышки, удушья, нехватка воздуха с «комом» или другой «преградой» в горле, иногда с ростом числа дыхательных движений) панические атаки. Повышенная серотониновая активность связана с развитием гастроинтестинальных панических атак (страх с тошнотой, дискомфортом в эпигастрии, утратой аппетита, иногда позывами на дефекацию). Симптомы, обусловленные дефицитом серотонина и норадреналина, характерны для агорафобии, социофобии и генерализованного тревожного расстройства (стойкие фобии, постоянное беспокойство, волнение, напряжение, тревожное ожидание, избегающее поведение).
В повседневной практике интернистов для лечения тревожных расстройств используются различные лекарственные средства растительного происхождения, транквилизаторы, барбитураты, антидепрессанты, некоторые антипсихотики [6, 9, 19, 24]. Очевидно, что все они должны быть адекватны патогенезу тревожных расстройств, а также соответствовать критериям переносимости и безопасности. Но всегда ли выполняются указанные требования? Для ответа на этот вопрос подробно рассмотрим свойства перечисленных лекарственных средств.
При этом выясняется, что у лекарств растительного происхождении отсутствуют фармакологические свойства, обуславливающие их воздействие на обмен ГАМК, серотонина и норадреналина [25]. Соответственно, эти препараты не могут рассматриваться в контексте патогенетической терапии тревожных расстройств. Что же касается переносимости и безопасности этих препаратов, то этот вопрос в каждом случае нужно решать индивидуально. Ведь в состав рассматриваемых лекарств входят многочисленные вещества, спектр активности которых варьирует от растворителей, дубителей и красителей до кардиотонических и отхаркивающих средств. Так, терапевтическая активность валерианы обусловлена содержанием сложного эфира борнеола и изовалериановой кислоты [25]. О борнеоле известно, что это основной полупродукт для получения камфоры, а также компонент парфюмерных композиций и, особенно, отдушек для мыла и других товаров бытовой химии [5]. Изовалериановая кислота используется в составе ароматизатора при производстве фруктовых эссенций, а также некоторых медикаментозных средств (Корвалола, Валокордина и т. д.), которые рассматриваются ниже [12].
Активность пустырника обусловлена стероидными и флавоновыми (флавоноиды) гликозидами, сапонинами, стахидрином [30]. Указывается, что стероидные гликозиды обладают «кардиотоническим действием», флавоноиды — являются природными красителями, пищевыми антиоксидантами и дубителями, а некоторые из них обладают антибактериальным/антимикробным действием [32]. Сапонины — это «отхаркивающие, тонизирующие, гипотензивные, мочегонные» средства, а стахидрин в эксперименте даже вызывает ускорение свертывания крови.
Во многом аналогичная ситуация складывается с пионом уклоняющимся [22]. Корни этого растения, из которых делают настойку, содержат около 10%, а по некоторым данным, и до 30% сахаров (в основном глюкоза), 78,5% крахмала и 1,5% эфирного масла. В состав этого масла, наряду с уже упоминавшимися флавоноидами, входят цинеол и метилсалицилат, органические кислоты (например, бензойная кислота), ситостерин. Цинеол применяют в медицине как антисептическое и отхаркивающее средство. Метилсалицилат используют наружно в качестве обезболивающего и противовоспалительного средства per se и в смеси с хлороформом, маслом терпентинным, жирными маслами для втирания при суставном и мышечном ревматизме, артритах, экссудативном плеврите. Бензойную кислоту применяют при кожных заболеваниях как наружное антисептическое (противомикробное) и фунгицидное (противогрибковое) средство. Кроме того, это химическое вещество используется при консервировании пищевых продуктов (в составе пищевых добавок E210, E211, E212, E213). Наконец, ситостерин является исходным веществом для получения стероидных гормонов [3].
Согласно описанию, Персен состоит из сухих экстрактов валерианы, мяты перечной и мелиссы [25]. Поскольку состав экстракта валерианы уже рассматривался ранее, перейдем сразу к мяте перечной. Это растение применялось для ароматизации воздуха еще в Древней Греции и Риме и в настоящее время используется как освежающее и антисептическое средство при производстве полосканий, зубных паст, порошков [18]. Мелисса содержит столь большое количество составляющих, что перечисление их всех в пределах статьи становится просто невозможным [16]. Важно, что некоторые составляющие этого растения (цитраль, гераниол, линалоол, нераль, кариофиллен, терпеноиды, глюкозиды эвгенола, бензиловый спирт и фенолкарбоновые кислоты) обеспечивают противомикробную, противовирусную и противовоспалительную активность. Некоторые используются в качестве душистых веществ в парфюмерии [28], растворителей для лаков, пищевых добавок [2], применяются для производства уже описанных отдушек для мыла, большого числа косметических изделий [13] и т. д.
В состав Ново?Пассита входит достаточно много растительных средств (экстракты из валерианы лекарственной, травы мелиссы лекарственной, травы зверобоя продырявленного, листьев и цветков боярышника однопестичного или колючего, страстоцвета, соплодий хмеля обыкновенного, цветков бузины черной), некоторые из которых уже рассмотрены выше. Однако наиболее значительную роль в реализации анксиолитических свойств препарата приписывается гвайфенезину [25]. Последний в то же время является отхаркивающим средством, он уменьшает поверхностное натяжение и адгезивные свойства мокроты, что снижает ее вязкость и облегчает эвакуацию из дыхательных путей [8].
Наряду с препаратами преимущественно растительного происхождения, которые не обладают возможностью воздействовать на обмен ГАМК, серотонина и норадреналина, для лечения тревожных расстройств интернистами широко используются средства, имеющие «на вооружении» необходимые механизмы действия. При этом наиболее широко применяются средства, восстанавливающие активность ГАМК-эргической системы, а соответственно, по крайней мере, потенциально способные повлиять на любые проявления тревоги [29, 34].
Все эти препараты, так или иначе, влияют на функции ГАМКА-рецепторов. Они состоят из пяти белковых молекул, которые называют субъединицами и обозначают буквами греческого алфавита (альфа, бета, гамма) [34]. Эти субъединицы образуют цилиндрическую структуру, насквозь пронизывающую мембрану нейрона. Иными словами, ГАМКА-рецептор можно уподобить трубе (каналу). Такой канал постоянно пульсирует, то открывается, то закрывается. В открытом состоянии через канал внутрь нейрона поступают ионы хлора (Cl-), меняющие электрический заряд мембраны так, что она начинает «сопротивляться» проведению возбуждающего импульса. В результате наступает торможение. Напротив, если канал закрыт и ионы Cl- не могут проникнуть внутрь нейрона, то поддерживается электрический заряд мембраны, способствующий восприятию импульса. При этом торможения не возникает.
Для более длительного открытия канала и усиления процессов торможения необходимо «активизировать» ГАМКА-рецепторы. Существует несколько способов такой активизации. В частности, нужное воздействие на ГАМКА-рецептор оказывает его естественный нейротрансмиттер [7, 34]. ГАМК прикрепляется к определенному участку на субъединицах (месту связывания). При этом пульсация рецептора-канала усиливается. В результате количество ионов Cl-, проникающих внутрь нейрона, увеличивается и развивается торможение. Проблема, однако, состоит в том, что ГАМК лишь в очень слабой степени повышает проницаемость рецептора-канала. В результате торможение будет слабым, а выраженный противотревожный эффект не может быть достигнут.
Другим, вполне естественным способом повысить эффективность «работы» ГАМКА-рецепторов является использование т. н. позитивных аллостерических модуляторов (ПАМ) [34]. Эти вещества, содержащиеся в центральной нервной системе, являются «природными» катализаторами, усиливающими действие ГАМК. ПАМ прикрепляются вместе с этим нейротрансмиттером к рецептору, хотя и в другой его части (отсюда аллостерический; от алло — вне или далеко и греч. stereos — пространственный). При этом проникновение внутрь нейрона ионов Cl- значительно усиливается (отсюда положительный модулятор). В результате возникает «пулеметная очередь» мощных импульсов торможения, способствующих быстрой редукции самых разных тревожных состояний. При этом следует иметь в виду, что сами по себе (в отсутствие ГАМК) ПАМ не могут оказать никакого воздействия на ГАМКА-рецепторы.
Пожалуй, еще более действенный способ повысить эффективность «работы» ГАМКА-рецепторов — воздействовать на них т. н. прямыми агонистами (от греч. agon, борьба). Эти, обычно вводимые извне организма, вещества способны сами по себе активизировать работу рецептора. При этом они действуют не только вместо ГАМК, но и значительно сильнее этого нейротрансмиттера. В результате индуцируемое этими препаратами торможение является наиболее мощным, а редукция любого проявления тревоги наиболее быстрой.
Активизация ГАМКА-рецепторов сопряжена не только с противотревожным эффектом. Дело в том, что различные рецепторы, как правило, активизируются одновременно [34]. Между тем, если в их структуру входит альфа-субъединица первого типа, то возникает мышечное расслабление, седация и сонливость, второго и третьего — противотревожный эффект. В результате подавляющее большинство препаратов, воздействующих на ГАМКА-рецепторы, сочетают в себе противотревожные и седативные свойства. Между тем чрезмерная седация может быть нежелательна, особенно в дневное время у работающих пациентов.
Быстрая активизация ГАМКА-рецепторов может быть сопряжена не только с редукцией тревоги, но и с риском возникновения зависимости. Действительно, для пациента с тревожными расстройствами могут быть крайне желательны ощущение мышечного расслабления, стимуляция засыпания, повышенная продолжительность сна и т. д. В результате больные будут стремиться использовать любую возможность «повысить эффективность работы ГАМКА-рецепторов», прибегая к приему противотревожных препаратов.
Переходя теперь непосредственно к их характеристике, укажем, что в настоящее время существует несколько лекарств, которые, по сути, являются ГАМК [7, 23]. В частности, это Аминалон, который из-за низкой растворимости в жирах почти не поступает из крови в ткань мозга. Соответственно, лечебные эффекты Аминалона остаются малопонятными. Кроме того, используются его различные аналоги, модифицированные для лучшего проникновения через гематоэнцефалический барьер, добавлением фенильного радикала (Фенибут), никотиновой кислоты или витамина PP (Пикамилон). Очень близка к указанным препаратам группа лекарственных средств (Мексидол, Афобазол, Ладастен), которые хотя и не являются ГАМК, но повышают количество этого нейротрансмиттера в головном мозге и/или улучшают его связывание с ГАМКА-рецепторами [7, 25].
Очевидно, что в силу упоминавшихся выше особенностей механизма действия эти медикаменты не могут обеспечить сколь-нибудь выраженного противотревожного эффекта. С другой стороны, они не способны вызвать и седацию. В ситуации, когда эффективность препаратов не очень высока, риск возникновения зависимости должен быть минимален. Следует, однако, учитывать, что некоторые из рассматриваемых лекарственных средств (Мексидол и Ладастен), обнаруживают потенциальный механизм возникновения зависимости, не связанный с воздействием на ГАМКА-рецепторы [25]. Дело в том, что эти лекарства способны повысить активность дофаминовых нейронов в центральной нервной системе. Между тем уровень дофамина важен для таких эмоций, как удовлетворение, радость и т. д. [34]. Соответственно, возникает возможность для злоупотребления рассматриваемыми препаратами, особенно у лиц, предрасположенных к формированию зависимости. Заметим также, что для Афобазола, сходного с Мексидолом и Ладастеном по механизму воздействия на ГАМКА-рецепторы, характерен стимулирующий эффект [25]. Между тем в наркологии широко представлены указания на то, что некоторые категории пациентов (например, мужчины) склонны злоупотреблять субстанциями, обладающими психостимулирующими свойствами [27].
Переходя теперь к другой группе препаратов, повышающих активность ГАМКА-рецепторов, укажем, что в настоящее время в организме животных и человека выявлено несколько ПАМ, однако все они не используются в качестве лекарств [31]. Возможно, это связано с тем, что в начале 60?х годов прошлого века были случайно обнаружены бензодиазепины. Исследования показали, что эти препараты действуют как настоящие ПАМ, естественным образом повышая активность ГАМКА-рецепторов. Причем «природному» характеру бензодиазепинов вовсе не противоречит тот факт, что они обнаружены в лаборатории. Считается, что они сходны с внутренними (эндогенными) ПАМ. Причем их сходство настолько велико, что эндогенные ПАМ обозначаются как «эндозепины».
В настоящее время имеется много бензодиазепинов, которые в силу различий в строении молекулы сильно варьируют по своей возможности воздействовать на ГАМКА-рецепторы, а следовательно, по противотревожной активности. Поэтому для прямого сопоставления этих транквилизаторов предложен специальный показатель — диазепамовый эквивалент. Он выражается дозой препарата, эквивалентной 10 мг диазепама. Чем этот показатель меньше, тем более активен бензодиазепин. Например, среди наиболее эффективных препаратов — Феназепам (таблица).
Один мг этого отечественного транквилизатора соответствует: 10 мг диазепама, или 20 мг темазепама, или 30 мг оксазепама. Т. е. противотревожная активность Феназепама в 10, 20 и 30 раз больше, чем у перечисленных выше препаратов.
Поскольку бензодиазепины, даже с высоким диазепамовым эквивалентом, обладают более мощным (в сравнении с Аминалоном, Фенибутом, Пикамилоном, Мексидолом, Афобазолом, Ладастеном) механизмом действия, то у них будут выражены не только терапевтические, но и побочные эффекты. В частности, у некоторых больных при применении бензодиазепинов возникает излишняя седация. Поэтому, чтобы избежать этого нежелательного явления, видные отечественные клиницисты предлагают снижать (адаптировать) суточную дозу или перераспределить ее преимущественно на вечернее время [24].
При использовании бензодиазепинов существует опасность возникновения зависимости [27, 33]. Причем частота неблагоприятного явления выше при использовании более активных препаратов со сравнительно коротким периодом полувыведения, из-за чего приходится чаще повторять прием препарата (таблица). Однако риск возникновения зависимости можно серьезно минимизировать. Для этого целесообразно учитывать даже небольшие отличия в периоде полувыведения активных бензодиазепинов. Например, в таблице приведены три таких препарата: Феназепам, Алпразолам, Лоразепам. Видно, что они отличаются по периоду полувыведения. Он несколько продолжительнее у Феназепама. Соответственно, использование этого отечественного бензодиазепина может быть более предпочтительно в плане минимизации риска возникновения зависимости. Возможно, что именно это обстоятельство учитывалось, когда решался вопрос о включении этого препарата в перечень лекарственных средств, подлежащих предметно-количественному учету в аптечных учреждениях (организациях), организациях оптовой торговли лекарственными средствами, лечебно-профилактических учреждениях и частнопрактикующими врачами [21]. В результате Феназепам не вошел в указанный список и по-прежнему может выписываться на обычном рецепте (рецептурный бланк форма 107/у).
Для минимизации риска возникновения зависимости предлагается руководствоваться и другими достаточно простыми рекомендациями [27]:
Считается, что при соблюдении представленных рекомендаций полезные свойства бензодиазепинов существенно превышают сравнительно невысокий риск развития рассмотренных побочных эффектов. А потому их широкое использование в клинической практике интерниста является весьма желательным явлением [24].
Переходя теперь к барбитуратам, укажем, что в настоящее время известно много препаратов из рассматриваемой группы. Однако в практике интернистов чаще всего используется фенобарбитал, который является основным активным веществом таких распространенных препаратов, как Корвалол, Валосердин, Валокордин [25]. Фармакологическая активность этих (равно как и других) барбитуратов обусловлена, по всей видимости, всеми тремя упоминавшимися выше механизмами воздействия на ГАМКА-рецепторы. Во?первых, эти препараты улучшают связывание ГАМК с соответствующими рецепторами. Во?вторых, обладая собственным местом связывания, в несколько больших концентрациях они действуют как ПАМ. В?третьих, в еще больших концентрациях они выступают в качестве агонистов ГАМКА-рецепторов, активируя их напрямую. В результате у барбитуратов потенциально самый выраженный противотревожный эффект.
Однако мощность их тормозящего влияния на центральную нервную систему такова, что при их применении возникает не только седация, но угнетение различных отделов центральной нервной системы, обеспечивающих поддержание жизненно важных функций. Например, при использовании доз, всего в три раза превышающих терапевтические (15–30 капель корвалола 2–3 раза в сутки, что соответствует 18,26–54,78 мг фенобарбитала), наблюдается депрессия продолговатого мозга и снижение нейрогенной стимуляции дыхания [27]. При больших дозировках нарушается хеморецепторная стимуляция дыхания, а в дальнейшем и гипоксическая. Кома и летальный исход наступают уже при однократном приеме 6–10 флаконов Валокордина по 50 мл (примерно соответствует 6–10 г фенобарбитала).
Аналогичным образом у барбитуратов очень высокий потенциал формирования зависимости [27]. Так, бензодиазепины, даже при их использовании в дозах, превышающих терапевтические, оказывают только минимальное воздействие на мозг, ведущее к созданию функциональной системы подкрепления, требующей приема все новых количеств препарата. Барбитураты же вызывают перестройку центральной нервной системы уже в обычных рекомендованных дозировках [27]. Кроме того, у рассматриваемых препаратов есть еще и собственный механизм формирования зависимости. Высокая мощность их тормозящего влияния на центральную нервную систему такова, что барбитураты способствуют снижению активности серотониновой и норадреналиновой систем. Можно предположить, что при длительном приеме барбитуратов создаются условия для обострения симптомов генерализованного тревожного расстройства, социо- и агорафобии, патогенез которых связан с дефицитом серотонина и норадреналина. В результате рассматриваемые препараты будут купировать проявления тревоги, одновременно создавая условия для их рецидивирования, а следовательно, приема все новых доз этих психоактивных веществ.
Риск развития зависимости от барбитуратов увеличивается в связи с тем, что упомянутые выше Корвалол, Валосердин, Валокордин не только находятся вне перечня лекарственных средств, подлежащих предметно-количественному учету [21], но и отпускаются из аптек без рецепта [25]. Между тем их основное активное вещество — фенобарбитал давно внесен в указанный перечень [21]. Причем Корвалол, Валосердин, Валокордин содержат значительные количества этого барбитурата. В частности, в одном флаконе Корвалола объемом 15 мл и 25 мл присутствуют 273,9 мг и 456,5 мг фенобарбитала соответственно. Аналогичные показатели для флаконов Валокордина по 20 и 50 мл составляют 368 и 920 мг. Наконец, в 25 мл Валосердина содержится 500 мг фенобарбитала. Для сравнения: обычная таблетка этого барбитурата содержит всего 100 мг активного вещества, а ежедневная доза наркомана, злоупотребляющего этим психоактивным веществом, по некоторым данным, составляет 600–2000 мг [26].
Завершая обсуждение противотревожных препаратов, воздействующих на ГАМКА-рецепторы, следует указать, что из их числа в настоящее время чаще всего используются лекарства, чьи механизмы действия не позволяют развить нужную терапевтическую активность (препараты ГАМК, повышающие количество этого нейротрансмиттера в головном мозге и/или улучшающие его связывание с ГАМКА-рецепторами) или сопряжены со значительной опасностью развития осложнений (барбитураты). Очевидно, что такое положение сложилось не случайно. Оно связано с предпринимаемыми в последние годы мерами по ограничению назначения бензодиазепинов. В частности, подавляющее большинство из этих препаратов включены в уже упомянутый выше перечень лекарственных средств, подлежащих предметно-количественному учету [21]. В свою очередь, это связано с необходимостью использования специальных номерных бланков (рецептурный бланк форма 148–1/у-88). В этой ситуации, по сути, единственным доступным для интернистов противотревожным препаратом, воздействующим на ГАМКА-рецепторы и сочетающим в себе эффективность и переносимость, является Феназепам.
Исходя из патогенеза тревожных расстройств, этот бензодиазепин может использоваться как в виде монотерапии, так и в комбинации с лекарственными средствами, воздействующими на обмен серотонина и норадреналина. Как правило, такие препараты редко используются в практике интернистов [9]. Между тем при купировании симптомов панического расстройства, сопряженных с избытком серотонина и норадреналина, можно использовать лекарства, снижающие активность этих нейротрансмиттеров. В частности, при гастроинтестинальных панических атаках целесообразно применять буспирон. Этот препарат является частичным агонистом 5?HТ1А-рецепторов, посредством которых серотониновый нейрон тормозит собственную работу [34]. Соответственно, активизируя эти рецепторы, буспирон снижает количество серотонина в межсинаптической щели и, исходя из механизма действия, будет способствовать редукции гастроинтестинальных панических атак.
При лечении кардиальных и гипервентиляционных панических атак, наряду с Феназепамом, могут назначаться различные бета-блокаторы, применяющиеся в соматической медицине. Показаны также некоторые антипсихотики, обладающие слабой антипсихотической активностью, но зато блокирующие альфа1?адренорецепторы (алимемазин, хлорпромазин, левомепромазин, промазин, тиоридазин, хлорпротиксен, зипрасидон, клозапин, кветиапин) [11]. Роль всех этих медикаментозных средства сводится к тому, чтобы «закрыть собой чувствительные образования» и не дать избыточному количеству норадреналина вызвать проявления тревоги.
При лечении симптомов агорафобии, социофобии, генерализованного тревожного расстройства, связанных с дефицитом серотонина и норадреналина, наряду с бензодиазепинами целесообразно назначение антидепрессантов [14]. Действие этих препаратов обусловлено либо угнетением обратного захвата этих нейротрансмиттеров из межсинаптической щели обратно в нейрон, либо воздействием на упоминавшиеся выше регуляторные рецепторы. Причем среди антидепрессантов наиболее предпочтительны те, которые увеличивают содержание в центральной нервной системе сразу двух указанных нейротрансмиттеров. Это — пароксетин, дулоксетин, венлафаксин, а также традиционные трициклические антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин) [10].
При использовании некоторых медикаментозных средств, воздействующих на обмен серотонина и норадереналина, целесообразно учитывать индивидуальные особенности механизма действия, которые отличают их от бензодиазепинов и в ряде случаев препятствуют достижению целей лечения. В частности, терапевтические эффекты буспирона и антидепрессантов развиваются постепенно, в течение нескольких недель [34]. Кроме того, реализуя свою терапевтическую активность, связанную с увеличением концентрации серотонина и норадреналина, антидепрессанты способны (особенно в начале лечения) провоцировать симптомы острой тревоги, вплоть до развития панических атак. Следует также учитывать сравнительно широкий спектр побочных эффектов, изложение которых выходит за рамки задач настоящей статьи.
Таким образом, современные подходы к лечению тревожных расстройств, наблюдающихся в практике интерниста, предусматривают осуществление терапии, включающей Феназепам, частичные агонисты 5?HТ1А-рецепторов, бета-блокаторы, некоторые антипсихотики, антидепрессанты.
Литература
* Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва
** ФПК и ППВ НГМА, Новосибирск