Печеночная энцефалопатия
Энцефалопатия печеночная – это различные нарушения функционирования головного мозга, обусловленные печеночной недостаточностью и/или портосистемным шунтированием, которые проявляются разнообразными неврологическими и психиатрическими нарушениями различной степени выраженности (от субклинических изменений до развития коматозного состояния).
Печеночная энцефалопатия относится к частым осложнениям и одному из наиболее тяжелых проявлений заболевания печени, которое в значительной мере осложняет жизнь пациентов и их опекунов.
Эпидемиология
Распространенность клинически значимой (явной) печеночной энцефалопатии при первичной верификации цирроза печени составляет 10–14% от общего числа больных, 16–21% среди пациентов с декомпенсированным циррозом и 10–50% среди пациентов с трансяремным внутрипеченочным портосистемным шунтом.
Каждый пациент с циррозом и легкой когнитивной дисфункцией или с незначительными изменениями на энцефалограмме имел приблизительно один приступ явной печеночной энцефалопатии в течение 3-х лет после стабилизации.
Количество пациентов с хроническими заболеваниями печени и циррозом неуклонно растет.
Этиопатогенез
Провоцирующие факторы явной печеночной энцефалопатии на основе увеличения частоты случаев:
В развитии печеночной энцефалопатии выделено два наиболее значимых патогенетических механизма:
Функциональный механизм наиболее часто обусловлен воздействием пищевых и/или так называемых промышленных ядов, некоторых фармсредств, развитием токсических гепатитов и печеночной энцефалопатии, в результате формирования выраженного печеночного некроза.
Функциональный механизм ассоциируется:
Гемодинамический механизм развития печеночной энцефалопатии реализуется при возникновении хронической печеночной недостаточности, обусловленной циррозом печени:
При возникновении портосистемного шунтирования и печеночно-клеточной недостаточности в печень из системной циркуляции поступает значительное количество эндотоксинов, оказывающих токсическое воздействие на клетки выстилки синусоидов и гепатоцитов с угнетением печеночного синтеза белков. При этом стимулируется выработка первичных медиаторов воспаления, которые обладают способностью индуцировать маргинацию и адгезию нейтрофилов и выработку ими активных недоокисленных субстанций, перекиси, эластазы. Подобные метаболические нарушения приводят к угнетению митохондриального дыхания и гибели гепатоцитов.
Возникшая печеночная недостаточность сопровождается дисбалансом и повышением концентрации в крови аммиака, что является важным фактором в развитии печеночной энцефалопатии. При повышении концентрации аммиака в сыворотке крови более 45 мкмоль/л он легко проникает в головной мозг, что сопровождается нейротоксическим эффектом. Снижение выработки АТФ стимулирует перемещение ароматических аминокислот и нейромедиаторов внутрь клетки. В астроцитах под влиянием глутаматсинтетазы из аммиака и глутамата синтезируется глутамин, происходит повышение внутриклеточной осмолярности и отек клеток астроглии.
Повышенная концентрация глутамина в клетке опосредованно приводит к угнетению синтеза АТФ и энергетическому голоданию как астроцита, так и самого нейрона.
В 10% случаев уровень аммиака в крови остается в пределах нормы, что предполагает наличие дополнительных механизмов в развитии печеночной энцефалопатии.
Печеночно-клеточная недостаточность предрасполагает к проникновению в ЦНС значительного количества других нейротоксинов: меркаптанов, ароматических аминокислот, жирных кислот. Каждый из них в отдельности оказывает свой токсический эффект, приводя к прогрессированию печеночной энцефалопатии.
Сопровождающие печеночную энцефалопатию электролитные нарушения характеризуются, главным образом, гипокалиемией и нарастанием внутриклеточного ацидоза. Внутриклеточный ацидоз способствует повышению концентрации в клетке кетокислот, молочной и пировиноградной кислоты, оказывающих непосредственное токсическое воздействие на ЦНС.
Клиническая картина
Печеночная энцефалопатия характеризуется множеством неспецифических неврологических и психиатрических проявлений.
При минимальной печеночной энцефалопатии изменяются только результаты психометрических тестов, оценивающих внимание, рабочую память, психомоторную скорость и пространственное зрение, а также электрофизиологические и другие функциональные тесты мозговой деятельности.
При прогрессировании заболевания личность пациента изменяется, родственники сообщают об апатии, раздражительности и несдержанности в дополнение к очевидным изменениям сознания и моторной функции. Имеются нарушения режима сна/бодрствования – пациенты долго спят днем, однако полная перестройка соответствующего режима наблюдается относительно нечасто.
Пациенты могут плохо ориентироваться во времени и пространстве, неадекватно вести себя и находиться в явно спутанном состоянии, характеризующемся возбуждением или сонливостью, сопором и в дальнейшем комой.
Появление дезориентации или астериксиса, в соответствии с заключением Международной организации по изучению печеночной энцефалопатии и азотного обмена, является начальным проявлением печеночной энцефалопатии.
У пациентов с циррозом печени печеночная энцефалопатия с клиническими проявлениями (явная) характеризует декомпенсированную фазу заболевания, такую же, как кровотечение из варикозно измененных вен пищевода или асцит.
У пациентов, не достигших комы, наблюдаются нарушения моторной системы, такие как гипертонус, гиперрефлексия и положительный рефлекс Бабинского. Глубокие сухожильные рефлексы могут уменьшаться или даже исчезать при коме, хотя пирамидные симптомы сохраняются. Редко может наблюдаться преходящая локальная неврологическая симптоматика. Конвульсии при печеночной энцефалопатии встречаются нечасто.
Экстрапирамидные проявления (такие как гипомимия, напряженность мышц, брадикинезия, гипокинезия, монотонность и замедленность речи, дрожание, как при болезни Паркинсона, и дискинезия с уменьшенным количеством сознательных движений) являются типичными проявлениями.
Астериксис или «флеппинг-тремор» часто возникает при легкой стадии и средней тяжести печеночной энцефалопатии, предшествует сопору или коме и является фактически не тремором, а негативным миоклоническим спазмом, который приводит к снижению или утрате тонуса.
Печеночная миелопатия является особенностью печеночной энцефалопатии и связана с долгосрочным портокавальным шунтом. Она характеризуется тяжелыми моторными нарушениями, превышающими когнитивные нарушения.
Постоянная печеночная энцефалопатия характеризуется экстрапирамидными и/или пирамидными симптомами, которые частично совпадают с печеночной миелопатией, после которой посмертное вскрытие выявляет атрофию мозга.
Печеночную энцефалопатию классифицируют с учетом 4-х факторов:
1. В зависимости от основного заболевания выделяют:
2. В зависимости от тяжести проявлений:
В настоящее время для определения степени тяжести печеночной энцефалопатии применяются критерии West – Haven:
Диагностика и дифференциальный диагноз
Диагностика печеночной энцефалопатии предполагает выявление ее симптомов у пациентов с недостаточностью печени и/или внутрипеченочным портосистемным шунтом при отсутствии альтернативных причин нарушения функционирования мозга. Анализ провоцирующих факторов подтверждает диагноз печеночной энцефалопатии.
Клинические тесты используют для анализа тяжести заболевания. Когнитивную дисфункцию диагностируют с помощью клинического исследования, а также нейропсихологических или нейрофизиологических тестов. Явную печеночную энцефалопатию диагностируют методом исключения у лиц с когнитивными отклонениями, возникшими в результате употребления лекарственных фармсредств, алкоголя, наркотических средств, гипонатриемии и психических заболеваний.
Никакие тесты не являются специфичными для соответствующего состояния, поэтому важно тестировать пациентов, не имеющих сочетанных факторов риска, таких как нейропсихиатрические расстройства, прием психоактивных фармсредств или употребление алкоголя.
При дифференциальном диагнозе необходимо учитывать нарушения, приводящие к нарушению сознания при сахарном диабете, алкогольной интоксикации, воздействии наркотических веществ, нейроинфекции, нарушениях электролитного обмена, неконвульсивной эпилепсии, внутричерепных кровотечениях, инсульте, деменции, иных поражениях головного мозга.
Отдельно высокий уровень аммиака в крови не имеет диагностической или прогностической ценности для пациентов с хроническим заболеванием печени. Однако в случае если содержание аммиака у пациента находится в пределах нормы, диагноз печеночной энцефалопатии вызывает сомнение.
Компьютерная или магнитно-резонансная томография и другие подобные методы диагностики не дают полной диагностической информации.
Лечение
На современном этапе только явная печеночная энцефалопатия поддается стандартным методикам лечения. Лечение минимальной и скрытой печеночной энцефалопатии рекомендуют в каждом конкретном случае.
Пациенты с тяжелой печеночной энцефалопатией и риском прогрессирования или патологией верхних дыхательных путей требуют интенсивного ухода и лечения в реанимационном отделении.
Лечение печеночной энцефалопатии должно предусматривать купирование провоцирующих факторов.
Для лечения эпизодов печеночной энцефалопатии применяются неабсорбирующиеся дисахариды и антибиотики (рифаксимин). Также применяют аминокислоты с разветвленной цепью, внутривенное введение L-орнитин L-аспартата, ингибиторы глутаминазы и пробиотики.
Для пациентов с нарушением глотания и высоким аспирационным риском в стационарных условиях возможна установка назогастрального зонда.
Показано усиленное полноценное питание без переедания, пища должна употребляться малыми порциями в течение дня с перекусом поздно вечером без переедания. Рекомендуется применение смесей аминокислот. Суточное количество белка в рационе должно составлять 1,2–1,5 г/кг массы тела в сутки, калорийность 35–40 ккал/кг в пересчете на идеальную массу тела пациента соответственно.
Трансплантация печени остается единственным способом лечения печеночной энцефалопатии, которая не поддается другим методикам лечения и обусловливает иные риски для пациента.
Печеночная энцефалопатия не является показанием для проведения трансплантации печени в случае если она не ассоциирована с нарушением функции печени.
Прогноз и исход
Предполагают, что все формы печеночной энцефалопатии и их проявления имеют потенциально обратимый характер, и на этом предположении основана стратегия лечения.
На прогноз влияют этиология поражения печени, выраженность коллатерального кровообращения. Вероятность неблагоприятного исхода повышается в преклонном возрасте и при наличии сопутствующих заболеваний.
Наблюдения за пациентами с трансплантированной печенью и пациентами после повторных эпизодов печеночной энцефалопатии установили сохранение некоторых ментальных нарушений. Развитие явной печеночной энцефалопатии приводит к постоянным проблемам с рабочей памятью и изучением предметов.
Проявления печеночной энцефалопатии после трансплантации уменьшаются, а нейродегенеративные нарушения обостряются. Пациент и опекуны должны быть предупреждены о том, что трансплантация печени может стать причиной нарушения функции мозга и не все проявления печеночной энцефалопатии купируются после ее проведения.
Риск внутримозгового кровоизлияния в 5 раз выше у пациентов с печеночной недостаточностью.
Печеночная энцефалопатия
Введение
Печеночная (портосистемная) энцефалопатия – сложный комплекс нервно-психических нарушений, обусловленный токсическим поражением центральной нервной системы (ЦНС), которое, в свою очередь, является следствием функциональной недостаточности печени. Как показано в соответствующем тематическом материале, хроническая печеночная недостаточность приводит к нарушениям практически в каждой системе организма, поскольку все они так или иначе связаны с этой крупнейшей и важнейшей железой, – печенью, – а некоторые зависят от ее функционирования напрямую (например, пищеварительная система). Учитывая роль ЦНС как интегратора и регулятора всех протекающих в организме процессов, очевидно, что печеночная энцефалопатия даже в минимальных, субклинических своих формах является серьезной угрозой, которая должна быть выявлена, оценена и по возможности устранена. При длительной или фульминантной (т.е. развивающейся стремительно, досл. «молниеносной») печеночной несостоятельности поражение ЦНС может проявляться глубоким угнетением сознания, переходом в кому и, в конечном счете, летальным исходом.
Представления о причинно-следственной связи между мозговыми расстройствами и патологией печени уходят корнями в глубокую древность: до наших дней дошли, в частности, вавилонские тексты, древнекитайские трактаты, а также клинические наблюдения древнегреческого периода, вполне соответствующие картине печеночной энцефалопатии и приписываемые, конечно же, Гиппократу. Однако история целенаправленного синдромологического изучения печеночной энцефалопатии, ее клиники и динамики, сравнительно коротка, – она насчитывает примерно полтора века. Этот синдром является одной из классических, наиболее частых и закономерных составляющих печеночной недостаточности, – наряду с синдромом портальной гипертензии, гепаторенальным и другими ассоциированными синдромами. Эпидемиологические данные в отношении печеночной энцефалопатии очень разноречивы, поскольку надежно изолировать эту составляющую в потоке гастроэнтерологической, психоневрологической, терапевтической статистики практически невозможно. В отечественной специальной литературе частота встречаемости печеночной энцефалопатии связывается с распространенностью, прежде всего, хронических заболеваний печени и оценивается на уровне 60-70% от общего числа таких пациентов.
Причины
В качестве причины печеночной энцефалопатии указать несостоятельность печени и тем ограничиться – это было бы, конечно, тавтологией, ничего не объясняющей по сути. На самом деле этиопатогенез данного синдрома сложен, до конца не прояснен и по сей день остается дискутабельным. Наиболее обоснованные гипотезы предполагают накопление токсических веществ в веществе головного мозга, сбой в системе нейромедиаторной регуляции, избыток магния, аминокислотный дисбаланс и т.д. Так или иначе, речь идет о серьезных метаболических нарушениях, вследствие которых биохимическая среда головного мозга становится к нему агрессивной. В некоторых источниках подчеркивается, что поражающим фактором не являются какие-то особые вредоносные соединения, которые появляются лишь при данной патологии и в норме не встречаются; скорее всего, причина в недостаточной детоксикации, неполном выведении из организма конечных продуктов обмена веществ, – в частности, аммиака и его производных. Высказывается также мнение, что энцефалопатия тесно связана с портосистемным шунтированием. Этот термин является контекстно-зависимым и означает а) хирургический способ нормализации давления в воротной (портальной) вене при синдроме портальной гипертензии; б) анатомическую аномалию в виде не предусмотренного природой пути кровоотведения от желудочно-кишечного тракта. В обоих случаях венозная кровь, несущая шлаковые токсичные соединения, попадает в системный кровоток, – минуя печень и тем самым лишаясь детоксикационной обработки.
Поражение центральной нервной системы при патологии печени провоцируется, согласно современным представлениям, следующими факторами риска:
— инфекции, преимущественно вирусной этиологии;
— интоксикации, в том числе лекарственные;
— перенасыщенный белком рацион;
— обезвоживание и нарушения водно-солевого баланса;
— прием мощных диуретиков (мочегонных);
— массивная кровопотеря (например, при кровотечении в желудочно-кишечном тракте).
Симптоматика
Симптомы печеночной энцефалопатии, как правило, многочисленны и разнообразны, но по отдельности неспецифичны, т.е. нет какого-либо психоневрологического нарушения, которое появлялось бы только при данном синдроме и не встречалось при других. Как правило, прогрессирование энцефалопатии идет от апатии, снижения когнитивных функций и общей интеллектуальной продуктивности, нарушений сна, тревожно-депрессивных и/или раздражительных реакций, ухудшения почерка, нарастающего тремора, в том числе особых «хлопающих» подергиваний кистей (астериксис) – к помрачениям сознания в виде дезориентации, спутанности, психомоторного возбуждения и т.д., вплоть до перехода в коматозное состояние, из которого вывести пациента зачастую уже не удается.
Диагностика
На стадии т.н. минимальной печеночной энцефалопатии выявить психоневрологическую симптоматику возможно только специальным, – например, нейропсихологическим, – исследованием. В дальнейшем диагноз предполагается на основании одновременного присутствия неврологического симптомокомплекса и какого-либо заболевания печени (некоторые авторы полагают, что энцефалопатия выявляется при любой печеночной патологии со стопроцентной частотой). Учитывается характер и динамика клинических проявлений, которые сопоставляются с результатами биохимических исследований, методов визуализирующей диагностики, биопсии, ЭЭГ и т.д. Обязательно проводится тщательная дифференциальная диагностика с целью исключения симптоматически сходных энцефалопатий.
Лечение
В большинстве специальных материалов данной тематики подчеркивается «потенциальная обратимость» психоневрологических нарушений при заболеваниях печени: с устранением причин отравления мозга деятельность центральной нервной системы в этом случае нормализуется. Поэтому терапевтическая стратегия направлена на купирование или профилактику обострений: необходимо исключить факторы-провокаторы, обеспечить гепатопротективную поддержку и соблюдение специальной диеты. В более серьезных случаях разрабатывается строго индивидуальная этиотропная лекарственная схема. Как правило, эти меры достаточны. Однако нельзя недооценивать и опасность развития прогностически неблагоприятных форм печеночной энцефалопатии: так, при острых воспалительных процессах (вирусные и алкогольные гепатиты), интоксикациях, абстинентных синдромах, особенно на фоне далеко зашедшей дегенерации печеночной паренхимы, поражение ЦНС может быть очень тяжелым, и летальность достигает 50-80%.
Отсюда единственно возможный вывод о том, что при наличии какой-либо (любой) патологии печени врачебные предписания должны соблюдаться неукоснительно. Право же, это не тот случай, когда можно было бы сказать: «С одного раза ничего не будет».
Печеночная энцефалопатия
Печеночная энцефалопатия является потенциально обратимым расстройством нервной системы, связанным с нарушениями обмена веществ при печеночноклеточной недостаточности либо в результате портосистемного шунтирования крови. Это проявление болезней печени считается одним из самых тяжело протекающих. Печеночная энцефалопатия сопровождается когнитивными нарушениями, которые могут серьезно влиять на состояние пациента и усложнять уход за ним.
Симптомы
Печеночная энцефалопатия протекает в несколько стадий, на которых выраженность клинических проявлений различается. В целом заболевание сопровождается широким набором психических и неврологических нарушений. Основные из них описаны ниже.
Расстройства сна. У больных печеночной энцефалопатией вначале появляется сонливость. В дальнейшем происходит инверсия (радикальное изменение) нормального ритма бодрствования и сна.
Нарушения сознания. При данном заболевании обычно отмечается снижение количества спонтанных действий. Больной редко фиксирует взгляд, у него наблюдаются апатия и заторможенность, на вопросы отвечает кратко. При дальнейшем ухудшении состояния человек, страдающий печеночной энцефалопатией, реагирует только на интенсивные стимулы.
Изменения личности. У больных может наблюдаться потеря интереса к семье, ребячливость. Причем эти изменения нередко сохраняются даже в период ремиссии, что свидетельствует о вовлечении лобных долей мозга в патологический процесс. При печеночной энцефалопатии больные могут пребывать в состоянии эйфории или игривом настроении.
Расстройства интеллекта. Нарушения когнитивных функций (памяти, внимания и т. д.) могут быть легкими и сильно выраженными. В тяжелых случаях наблюдается спутанность сознания.
Нарушения речи. У больных печеночной энцефалопатией голос становится монотонным, а речь – невнятной, медленной. В дальнейшем нарушения речи могут стать еще более тяжелыми (дисфазия).
Хлопающий тремор. При данном заболевании наблюдается характерное хлопающее (сгибательно-разгибательное) движение кисти при вытянутых руках и широко расставленных пальцах.
Кома. Вначале может напоминать обычный сон, но в дальнейшем больной перестает реагировать на внешние раздражители полностью.
Диагностика
Для оценки тяжести заболевания могут использоваться специальную шкалу (West Haven), которая учитывает эмоциональный статус, состояние сознания, выраженность двигательных нарушений и т. д. Больным могут назначить ЭЭГ, сделать анализы для определения концентрации аммиака в крови.
Лечение
Специфическая медикаментозная терапия. В лечении могут использоваться препараты, которые уменьшают поступление аммиака или обезвреживают его в печени. Важную роль играет применение средств, снижающих тормозные процессы в центральной нервной системе.
Лечебное питание. Больным с печеночной энцефалопатией может быть показано частое дробное питание. Рекомендуется принимать понемногу пищи несколько раз в течение дня, а также перед сном. Не допускается появление чувства голода. При данном заболевании может быть предпочтительна низкопротеиновая диета. Суточное потребление белка может составлять 1,2–1,5 г на каждый килограмм массы тела.
Трансплантация печени. Это может быть единственным способом терапии тяжелых форм печеночной энцефалопатии, которые не удается вылечить консервативно. Данный синдром сам по себе не является показанием к трансплантации. Однако она может быть рекомендована в тех случаях, когда печеночная энцефалопатия значительно снижает качество жизни пациента и не поддается другим видам терапии. Тогда трансплантация возможна даже при удовлетворительном состоянии печени.
Печёночная энцефалопатия: этиология, классификация, патогенез (часть I)
Печёночная энцефалопатия (ПЭ) – потенциально обратимое нейропсихическое расстройство, возникающее при различных поражениях печени (острой печёночной недостаточности, хронических заболеваний печени, в результате портосистемного шунтирования). Печёночная кома является наиболее тяжёлой стадией ПЭ.
Симптомы ПЭ встречаются примерно у 30-45% больных с циррозом печени (ЦП) и у 30-50% больных после трансъюгулярного внутрипечёночного портосистемного шунтирования (ТВПШ). По данным литературы, начальные проявления ПЭ можно обнаружить только при проведении психометрических тестов и регистрируются у 30-84% больных с хронической печёночной недостаточностью (ХПечН).
Согласно статистическим данным, представленным Clinical Practice Research Datalink, ПЭ значительно повышает смертность у госпитализированных больных с ЦП. Анализ данных 1348 госпитализированных больных показал, что у 460 (34%) больных имелась ПЭ разной степени тяжести: 43% больных умерли в течение 1 года, а смертность больных с тяжёлой ПЭ была существенно выше. Наибольшая смертность отмечалась в ранний срок и была связана с острой декомпенсацией ХПечН.
ПЭ существенно снижает качество жизни больных с ЦП и является прогностически неблагоприятным признаком в плане выживания больного. По литературным данным 5-ти летняя выживаемость у больных ЦП без клинических проявлений ПЭ составляет 55-70%, а у больных ЦП с клиническими проявлениями ПЭ 5-ти летняя выживаемость снижается до 16-22%, летальность в течение 1-го года после возникновения ПЭ достигает 50%.
Основными причинами развития ПЭ является:
● нарушение электролитного баланса
● приём лекарственных препаратов, алкоголя
● избыточное потребление пищевых белков
В настоящее время в основе классификации ПЭ лежат основные заболевания печени и их клинические проявления (табл. 1).
Классификация печёночной энцефалопатии
Внутрипечёночное портосистемное шунтирование
От острого психоза до комы
Обычно связано с провоцирующими факторами
От острого психоза до комы
Часто осложняется отёком головного мозга и внутричерепной гипертензией
Хроническая печёночная энцефалопатия
Рецидивирующие эпизоды энцефалопатии
Обычно без провоцирующих факторов
Постоянные когнитивные или моторные нарушения
Обычно связана с хирургическим шунтированием
Нарушения выявляют посредством нейропсихологии-ческих или нейрофизиологи-ческих тестов
Портосистемное шунтирование без заболевания печени
Нет признаков паренхиматоз-ного заболевания
Рецидивирующие эпизоды и постоянные нарушения
Редкая патология, обусловленная аномалиями развития или хирургическим шунтированием
Примечание: ЦП – цирроз печени, ПЭ – печёночная энцефалопатия, ОПечН – острая печёночная недостаточность.
В основе патогенеза ПЭ лежат те или иные метаболические нарушения, подразумевающие обратимость энцефалопатии даже при выраженных её проявлениях. До настоящего времени ни одна из теорий не может в полной мере объяснить причины возникновения ПЭ. Очевидно, данный факт связан как с наличием нескольких механизмов возникновения интоксикации (снижение клиренса токсичных веществ, порто-системное шунтирование), так и с существованием большого количества нейротоксинов и нейромедиаторов.
Патогенез ПЭ и печёночной комы, к настоящему времени, изучен не до конца. Среди теорий о причинах развития ПЭ и комы наибольшее распространение получили теории, основанные на оценке дисфункции нейромедиаторных систем: токсическая, теория ложных нейротрансмиттеров, теория нарушения обмена g-аминомасляной кислоты (ГАМК) и эндогенных бензодиазепинов.
В результате нарушения функции гепатоцитов шунтирование крови происходит в самой печени. Повреждённые клетки печени не в состоянии адекватно метаболизировать токсичные вещества, поступающие из воротной вены, вследствие чего они попадают непосредственно в печёночную вену, а далее в системный кровоток необезвреженными. При ЦП и возникновении портальной гипертензии кровь минует печень по естественным коллатералям. Аналогичное состояние наблюдается после операций порто-кавального шунтирования. При большом объёме шунтирования ПЭ может возникать и в отсутствии выраженного повреждения печени (внепечёночная гипертензия). Не следует забывать и об уменьшении интенсивности метаболизма глюкозы при дисфункции печени, возникновении гипоксии и, как следствие, снижении активности нейронов.
Аммиак занимает центральное место в токсической теории развития ПЭ. В целом ряде исследований была показана прямая зависимость между уровнем аммиака и степенью ПЭ. Установлено, что уровень аммиака повышен у 90% больных, имеющих признаки ПЭ. По литературным данным увеличение концентрации аммиака в артериальной крови >200 мг/дл напрямую ассоциируется с увеличением риска развития отёка головного мозга. Известно, что основным источником образования аммиака в организме является толстый кишечник, где под действием микрофлоры происходит расщепление белков, аминокислот, пуринов до конечного продукта – аммиака. Кроме толстого кишечника, аммиак образуется также в почках и мышечной ткани. Аммиак поступает в общий кровоток, при этом максимальная концентрация его отмечается в портальной вене, по которой он попадает в печень. При сохраненной функции печени основная часть аммиака включается в орнитиновый цикл, конечным продуктом которого является мочевина. В результате повреждения печени скорость метаболизма аммиака значительно снижается. В связи с этим, часть аммиака через портальные анастомозы вновь возвращается в системный кровоток и проникает через гематоэнцефалический барьер. В ЦНС орнитиновый цикл нейтрализации аммиака «не работает». Из поступающего в головной мозг аммиака и глутамата под действием глутаминсинтетазы образуется глутамин. Истощение глутамата и накопление глутамина обуславливают процесс развития отёка и приводят к повреждению астроцитов и снижению синтеза АТФ. Установлено также, что избыточное содержание глутамина может провоцировать токсический отёк головного мозга. Известно, что глутамат является важным возбуждающим медиатором центральной нервной системы (ЦНС), выявлена корреляционная зависимость между уровнем глутамина в спинномозговой жидкости и степенью ПЭ. Кроме того, аммиак способствует проникновению нейротоксичных ароматических кислот, коротко- и среднецепочечных жирных кислот, меркаптана в центральную нервную систему. Эти соединения являются продуктами бактериального метаболизма жиров и серосодержащих аминокислот в кишечнике. По имеющимся данным, они оказывают неблагоприятное воздействие на постсинаптические структуры мозга. Так, механизм действия меркаптанов связан с торможением Na+/K+ АТФ-азы в мембранах нервных клеток и увеличением транспорта ароматических аминокислот в головной мозг. Коротко- и среднецепочечные жирные кислоты способствуют торможению нейрональной Na+/K+ АТФ-азы и синтеза мочевины в печени, что также приводит к гипераммониемии.
Теория ложных нейротрансмиттеров объясняет развитие ПЭ и комы повышенным катаболизмом белка и усиленным использованием аминокислот с разветвленной цепью: валина, лейцина и изолейцина. Снижение концентрации в крови аминокислот с разветвленной боковой цепью приводит к относительному накоплению в крови ароматических аминокислот: фенилаланина, тирозина, триптофана. Соотношение аминокислот отражает, так называемый, коэффициент Фишера:
В норме коэффициент Фишера составляет 3, 0-4, 5, а при развитии ПЭ равен 1 или имеет меньшее значение.
Эти две группы аминокислот конкурируют за прохождение в головной мозг. В условиях патологии и изменения спектра аминокислот, ароматические аминокислоты поступают в головной мозг и вызывают торможение ферментных систем. Повышение уровня фенилаланина в головном мозге ведёт к подавлению синтеза допамина и образованию ложных нейротрансмиттеров – фенилэтаноламина и октопамина, в результате чего происходит угнетение ЦНС и развиваются признаки ПЭ.
Третья теория, объясняющая поражение ЦНС у больных с печёночной патологией, основана на факте усиления ГАМК (g-аминомасляная кислота) – эргической передачи. В настоящее время известно, что в организме ГАМК (основной тормозной нейромедиатр в головном мозге) образуется в пресинаптических нервных окончаниях из глутамата, а также синтезируется кишечными бактериями. При ХПечН ГАМК, образующаяся в кишечнике, по шунтам попадает в общий кровоток, а затем в головной мозг, приводя к развитию энцефалопатии. Действие ГАМК реализуется через специфические ГАМК-рецепторы, расположенные на постсинаптической мембране, на них существуют также локусы для связывания и бензодиазепинов. В последнее время были получены данные, свидетельствующие о возрастании уровня эндогенных бензодиазепинов при ПЭ. Причем тяжесть энцефалопатии коррелировала с бензодиазепиновой активностью крови и мочи. У некоторых больных применение флумазенила (антагониста бензодиазепинов) вызывало регресс энцефалопатии.
Таким образом, при ХПечН в ЦНС происходит выраженное нарушение метаболических процессов, приводящие к развитию ПЭ. Печёночная энцефалопатия в IV стадии может сопровождаться возникновением отёка мозга и повышением внутричерепного давления с последующим вклинением ствола головного мозга. Патогенез отёка сложен, ведущими считаются сосудистый и цитотоксический механизмы. Сосудистый механизм связан с нарушением гематоэнцефалического барьера и церебральной вазодилатацией. Цитотоксический – с изменением проницаемости клеточных мембран, накоплением глутамата в астроцитах.