Метаболические лекарственные средства в кардиологической практике
Основным патологическим состоянием, возникающим при многих заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в частности при ишемической болезни сердца (ИБС), является гипоксия. Клинические данные свидетельствуют о том, что перспективным направлением в борьбе с г
Основным патологическим состоянием, возникающим при многих заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в частности при ишемической болезни сердца (ИБС), является гипоксия. Клинические данные свидетельствуют о том, что перспективным направлением в борьбе с гипоксией является использование фармакологических средств, уменьшающих гипоксию и повышающих устойчивость организма к кислородной недостаточности.
Особый интерес представляют лекарственные средства метаболического действия, целенаправленно влияющие на обменные процессы при гипоксии. Это препараты различных химических классов, их действие опосредуется различными механизмами: улучшением кислород-транспортной функции крови, поддержанием энергетического баланса клеток, коррекцией функции дыхательной цепи и метаболических нарушений клеток тканей и органов [5, 8, 11]. Подобными свойствами обладают антигипоксанты (Актовегин, Гипоксен, Цитохром С), антиоксиданты (Убихинон композитум, Эмоксипин, Мексидол) и цитопротекторы (триметазидин), которые широко используются в клинической практике [3, 9, 12–15].
Антигипоксанты
Антигипоксанты — препараты, способствующие улучшению утилизации организмом кислорода и снижению потребности в нем органов и тканей, суммарно повышающие устойчивость к гипоксии.
Актовегин — мощный антигипоксант, активирующий метаболизм глюкозы и кислорода. Антиоксидантное действие Актовегина обусловлено высоко супероксиддисмутазной активностью, подтвержденной атомно-эмиссионной спектрометрией [1, 4]. Суммарный эффект всех этих процессов заключается в усилении энергетического состояния клетки, особенно в условиях исходной ее недостаточности.
Накопленный клинический опыт отделений интенсивной терапии позволяет рекомендовать введение высоких доз Актовегина: от 800–1200 мг до 2–4 г для профилактики синдрома реперфузии при остром инфаркте миокарда, после проведения тромболитической терапии или балонной ангиопластики, при тяжелой хронической сердечной недостаточности (ХСН) [4, 6].
Гипоксен — антигипоксант, улучшающий переносимость гипоксии за счет увеличения скорости потребления кислорода митохондриями и повышения сопряженности окислительного фосфорилирования. Его применение возможно при всех видах гипоксии.
Цитохром С — ферментный препарат, является катализатором клеточного дыхания. Железо, содержащееся в Цитохроме С, обратимо переходит из окисленной формы в восстановленную, в связи с чем применение препарата ускоряет ход окислительных процессов. При применении препарата возможны аллергические проявления.
Антиоксиданты
Антиоксиданты — соединения различной химической природы, способные обрывать цепь реакций свободнорадикального перекисного окисления липидов или непосредственно разрушать молекулы перекисей. Антиоксиданты участвуют в уплотнении структуры мембраны, что уменьшает доступность кислорода к липидам.
Убихинон (коэнзим Q10) — эндогенный антиоксидант и антигипоксант с антирадикальным действием. Он защищает липиды биологических мембран от перекисного окисления, предохраняет ДНК и белки организма от окислительной модификации.
Защитная роль коэнзима Q10 при ИБС обусловлена его участием в процессах энергетического метаболизма кардиомиоцита и антиоксидантными свойствами. Клинические исследования последних десятилетий показали терапевтическую эффективность коэнзима Q10 в комплексном лечении ИБС, артериальной гипертензии, атеросклероза и синдрома хронической усталости [2, 3]. В терапии больных ИБС Убихинон композитум может сочетаться с бета-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Накопленный клинический опыт позволяет рекомендовать применение коэнзима Q10 и как средство профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Лечебные дозы Убихинона составляют 30–150 мг/сут, профилактические — 15 мг/сут.
Препарат малоэффективен у больных с низкой толерантностью к физической нагрузке, при наличии высокой степени стенозирования коронарных артерий.
Эмоксипин является синтетическим антиоксидантным средством, обладающим широким спектром биологического действия. Он ингибирует свободнорадикальное окисление, активно взаимодействует с перекисными радикалами липидов, гидроксильными радикалами пептидов, стабилизирует клеточные мембраны. Может комбинироваться с изосорбида-5-мононитратом, что позволяет достичь большего антиангинального и противоаритмического эффектов, предотвратить развитие сердечной недостаточности.
Мексидол — оксиметилэтилпиридина сукцинат. Подобно Эмоксипину, Мексидол является ингибитором свободнорадикальных процессов, но оказывает более выраженное антигипоксическое действие.
Основные фармакологические эффекты Мексидола: активно реагирует с перекисными радикалами белков и липидов; оказывает модулирующее действие на некоторые мембрансвязанные ферменты (фосфодиэстеразу, аденилатциклазу), ионные каналы; обладает гиполипидемическим действием, снижает уровень перекисной модификации липопротеидов; блокирует синтез некоторых простагландинов, тромбоксана и лейкотриенов; оптимизирует энергосинтезирующие функции митохондрий в условиях гипоксии; улучшает реологические свойства крови, подавляет агрегацию тромбоцитов.
Клинические исследования подтвердили эффективность Мексидола при расстройствах ишемического генеза, в том числе при различных проявлениях ИБС.
Цитопротекторы
В последнее время возрос интерес к метаболическому направлению в лечении стабильных форм ИБС. Метаболически действующие препараты потенциально могут сохранить жизнеспособность миокарда (гибернирующий миокард) до проведения операции по восстановлению коронарного кровотока. Метаболическая терапия направлена на улучшение эффективности утилизации кислорода миокардом в условиях ишемии. Нормализация энергетического метаболизма в кардиомиоцитах является важным и перспективным подходом к лечению больных ИБС.
Возможные пути цитопротекции:
Из известных в настоящее время миокардиальных цитопротекторов наиболее изученным препаратом с доказанными антиангинальным и антиишемическим действиями является триметазидин, реализующий свое действие на клеточном уровне и воздействующий непосредственно на ишемизированные кардиомиоциты. Высокая эффективность триметазидина в лечении ИБС объясняется его прямым цитопротекторным антиишемическим действием. Триметазидин, с одной стороны, перестраивает энергетический метаболизм, повышая его эффективность, с другой — уменьшает образование свободных радикалов, блокируя окисление жирных кислот [10, 13].
Механизм действия триметазидина связан:
Указанные процессы помогают сохранить в кардиомиоцитах необходимый уровень АТФ, снизить внутриклеточный ацидоз и избыточное накопление ионов кальция.
Таким образом, противоишемическое действие триметазидина осуществляется на уровне миокардиальной клетки за счет изменения метаболических превращений, что позволяет клетке повысить эффективность использования кислорода в условиях его сниженной доставки и таким образом сохранить функции кардиомиоцита.
Триметазидин на российском фармацевтическом рынке представлен такими препаратами, как «Предуктал» (Франция), «Триметазид» (Польша), «Триметазидин», «Римекор» (Россия).
В многочисленных исследованиях убедительно продемонстрирована высокая антиангинальная и антиишемическая эффективность триметазидина у больных ИБС как при монотерапии, так и в комбинации с другими лекарственными средствами [14, 17, 18]. Препарат не менее эффективен в лечении стабильной стенокардии, чем бета-адреноблокаторы или антагонисты кальция, однако наибольшую эффективность он проявляет в сочетании с основными гемодинамическими антиангинальными препаратами. К преимуществам триметазидина относится отсутствие гемодинамических эффектов, что позволяет назначать препарат независимо от уровня артериального давления, особенностей сердечного ритма и сократительной функции миокарда.
Триметазидин может быть назначен на любом этапе лечения стенокардии в составе комбинированной антиангинальной терапии для усиления эффективности бета-адреноблокаторов, антагонистов кальция и нитратов у следующих категорий больных:
Триметазидин позволяет уменьшить дозу препаратов, оказывающих побочные действия, улучшая общую переносимость лечения.
Важными моментами являются отсутствие противопоказаний, лекарственной несовместимости, а также его хорошая переносимость. Нежелательные реакции возникают очень редко и всегда слабо выражены. Это позволяет применять препарат лицам пожилого возраста, при наличии сахарного диабета и других сопутствующих заболеваний.
Данных о влиянии триметазидина на отдаленные исходы и сердечно-сосудистую смертность у больных ИБС пока нет, поэтому целесообразность его назначения в отсутствие стенокардии или эпизодов безболевой ишемии миокарда не установлена.
Нормализация энергетического метаболизма в кардиомиоцитах является важным и перспективным подходом к лечению больных ХСН. Метаболическая терапия у таких больных должна быть нацелена на улучшение эффективности утилизации кислорода миокардом в условиях ишемии. Однако работ, посвященных изучению особенностей действия триметазидина у больных ХСН, крайне мало [7, 11, 16].
В связи с этим на кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ ММА им. И. М. Сеченова было проведено исследование с целью определить пределы и возможности триметазидина в комплексной терапии больных ХСН, осложнившей течение ИБС.
В исследование было включено 82 больных ХСН II–III функциональных классов по NYHA, осложнившей течение ИБС. В их числе было мужчин — 67, женщин — 15, средний возраст составил 62,2 ± 7,3 года. Перед включением в исследование у всех пациентов была достигнута стабилизация состояния на фоне терапии сердечными гликозидами, диуретиками, бета-адреноблокаторами в индивидуально подобранных дозах. Все больные были распределены в две группы: в первую (основную) группу вошли 40 больных, которым к комплексной терапии был добавлен триметазидин в дозе 60 мг/сут и ИАПФ эналаприл в дозе 5–10 мг/сут; вторую (контрольную) группу составили 42 больных, которым к комплексной терапии был добавлен только эналаприл без триметазидина. Между группами не было достоверных различий по возрасту, полу, давности заболевания, ФК ХСН. Длительность наблюдения составила 16 нед.
Клиническую эффективность терапии оценивали по динамике функционального класса ХСН. Всем больным проводилось холтеровское мониторирование ЭКГ с оценкой среднесуточной частоты сердечных сокращений (ЧСС), общего количества эпизодов депрессии сегмента ST, максимальной величины депрессии сегмента ST. Тренды сегмента ST расценивались как ишемические при его горизонтальном снижении не менее чем на 1 мм относительно точки J продолжительностью 1 мин и более. Антиишемический эффект считали достоверным, если количество эпизодов ишемии миокарда уменьшалось на 3 и более и/или суммарная депрессия сегмента ST сокращалась на 50% и более. Также оценивался характер нарушений ритма сердца: количество изолированных желудочковых экстрасистол (ЖЭ), парных ЖЭ, наджелудочковых экстрасистол (НЖЭ), эпизодов неустойчивой желудочковой тахикардии (ЖТ), пробежек наджелудочковой тахикардии (НЖТ). Критериями антиаритмического эффекта считали уменьшение изолированных ЖЭ на 50%, парных ЖЭ — на 90% при полном устранении эпизодов ЖТ.
Для оценки толерантности к физической нагрузке больным проводился тредмил-тест. Критериями положительной пробы являлись типичный приступ стенокардии и/или стойкая горизонтальная депрессия сегмента ST на 1 мм и более. При анализе результатов тредмил-теста оценивались максимальная мощность выполненной нагрузки и общая продолжительность нагрузки.
С целью оценки состояния внутрисердечной гемодинамики пациентам проводилось эхокардиографическое исследование с оценкой следующих морфофункциональных параметров сердца: размер левого предсердия (ЛП), см; конечно-диастолический размер (КДР)Я, см; конечно-систолический размер (КСР), см; фракция выброса (ФВ) левого желудочка, %.
Клинические и инструментальные исследования проводили до и через 16 недель непрерывной терапии.
Статистический анализ полученных данных проводили с использованием стандартных методов статистики, включая вычисление непарного критерия t Стьюдента. Все данные представлены в виде средних стандартных отклонений (М ± m).
Анализ динамики ФК ХСН показал, что через 16 недель лечения у 28% больных первой группы и у 26% больных второй группы было достигнуто улучшение клинического состояния и переход в более низкий ФК ХСН. Количество больных III ФК уменьшилось в первой группе с 50 до 27,5%, во второй — с 64,3 до 30,9%. Количество больных II ФК увеличилось до 67,5 и 66,7% соответственно. На фоне лечения в обеих группах появились больные I ФК: 5% — в первой группе и 2,4% — во второй. В целом ФК ХСН снизился на 11% (р 0,05) и 6,9% (р > 0,05) соответственно, количество НЖЭ — на 26,4% (р 0,05) и 10,8% (р > 0,05) соответственно.
Ни у одного больного, получавшего терапию триметазидином, не было зарегистрировано вновь появившихся парных ЖЭ или эпизодов неустойчивой ЖТ.
По данным холтеровского мониторирования ЭКГ отмечено и достоверное уменьшение суточного количества эпизодов депрессии сегмента SТ в первой группе на 55,5% (р
Т. Е. Морозова, доктор медицинских наук, профессор
ММА им. И. М. Сеченова, Москва
Что лучше: Мексидол или Эмоксипин
Мексидол
Эмоксипин
Исходя из данных исследований, Эмоксипин и Мексидол почти одинаковые.
Но не забывайте, что у данных препаратов в составе разные активные вещества. Поэтому обязательно проконсультируйтесь с врачом. Возможно, какой-то из них может не подойти для вашей терапии.
Сравнение эффективности Мексидола и Эмоксипина
Эффективность у Мексидола достотаточно схожа с Эмоксипином – это означает, что способность лекарственного вещества оказывать максимально возможное действие схоже.
Например, если терапевтический эффект у Мексидола более выраженный, то при применении Эмоксипина даже в больших дозах не получится добиться данного эффекта.
Также скорость терапии – показатель быстроты терапевтического действия у Мексидола и Эмоксипина примерно одинаковы. А биодоступность, то есть количество лекарственного вещества, доходящее до места его действия в организме, схожа. Чем выше биодоступность, тем меньше его потерь будет при усвоении и использовании организмом.
Сравнение безопасности Мексидола и Эмоксипина
Безопасность препарата включает множество факторов.
При этом у Мексидола она достаточно схожа с Эмоксипином. Важно, где метаболизируется препарат: лекарственные вещества выделяются из организма либо в неизмененном виде, либо в виде продуктов их биохимических превращений. Метаболизм протекает спонтанно, но чаще всего задействует основные органы, такие как печень, почки, лёгкие, кожу, мозг и другие. При оценивании метаболизма у Мексидола, также как и у Эмоксипина мы смотрим, какой орган является метаболизирующим и наколько критично действие на него.
Соотношение риска к пользе – это когда назначение лекарственного препарата нежелательно, но оправдано при определенных условиях и обстоятельствах, с обязательным соблюдением осторожности применения. При этом у Мексидола нет никаих рисков при применении, также как и у Эмоксипина.
Также при рассчете безопасности учитывается проявляются ли только аллергические реакции или же возможная дисфункция основных органов. В прочем как и обратимость последствий от использования Мексидола и Эмоксипина.
Сравнение противопоказаний Мексидола и Эмоксипина
Исходя из инструкции. Количество противопоказаний у Мексидола достаточно схоже с Эмоксипином и составляет малое количество. Это и перечень симптомов с синдромами, и заболевания, различные внешних и внутренние условия, при которых применение Мексидола и Эмоксипина может быть нежелательным или недопустимым.
Сравнение привыкания у Мексидола и Эмоксипина
Как и безопасность, привыкание тоже включает множество факторов, которые необходимо учитывать при оценивании препарат.
Так совокупность значения таких параметров, как «cиндром отмены» и «развитие резистентности», у Мексидола достаточно схоже со аналогичными значения у Эмоксипина. Синдром отмены – это патологическое состояние, возникающее после прекращения поступления в организм веществ, вызывающих привыкание или зависимость. А под резистентностью понимают изначальную невосприимчивость к препарату, этим она отличается от привыкания, когда невосприимчивость к препарату развивается в течение определенного периода времени. Наличие резистентности можно констатировать лишь в том случае, если была сделана попытка увеличить дозу препарата до максимально возможной. При этом у Мексидола значения «синдрома отмены» и «резистентности» достотачно малое, впрочем также как и у Эмоксипина.
Сравнение побочек Мексидола и Эмоксипина
Побочки или нежелательные явления – это любое неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, возникшее у субъекта, после введения препарата.
У Мексидола состояния нежелательных явлений почти такое же, как и у Эмоксипина. У них у обоих количество побочных эффектов малое. Это подразумевает, что частота их проявления низкая, то есть показатель сколько случаев проявления нежелательного эффекта от лечения возможно и зарегистрировано – низкий. Нежелательное влияние на организм, сила влияния и токсическое действие у Мексидола схоже с Эмоксипином: как быстро организм восстановиться после приема и восстановиться ли вообще.
Сравнение удобства применения Мексидола и Эмоксипина
Это и подбор дозы с учетом различных условий, и кратность приемов. При этом важно не забывать и про форму выпуска препарата, ее тоже важно учитывать при составлении оценки.
Удобство применения у Мексидола примерно одинаковое с Эмоксипином. При этом они не являются достаточно удобными для применения.
Рейтинг препаратов составлен опытными фармацевтами, изучающий международные исследования. Отчет сгенерирован автоматически.
Дата последнего обновления: 2020-12-13 10:32:31
Эмоксипин или мексидол что лучше
Длительное течение сахарного диабета (СД) связано с развитием и неуклонным прогрессированием аффективных нарушений (тревога и депрессия) на фоне постепенного формирования диабетической энцефалопатии [1, 2]. Тревожно-депрессивные расстройства (ТДР) существенно снижают качество жизни больных, уменьшают их приверженность к лечению и затрудняют достижение компенсации СД [3]. Традиционные подходы к фармакотерапии ТДР при СД недостаточно эффективны. Это обусловлено неоднозначным влиянием известных антидепрессантов на углеводный обмен и уменьшением тимоаналептической активности отдельных селективных ингибиторов обратного захвата серотонина при СД [4]. Не меньшего внимания заслуживают нежелательные побочные действия наиболее часто применяемых анксиолитиков. Прежде всего это касается транквилизаторов бензодиазепинового ряда, которые могут усугублять неврологический и когнитивный дефицит при СД в связи с центральным миорелаксирующим действием и угнетающим влиянием на когнитивные функции. В качестве альтернативного подхода к фармакотерапии ТДР при СД целесообразно рассматривать применение оригинальных отечественных производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты (эмоксипин, реамберин и мексидол). В эксперименте продемонстрированы их инсулинпотенцирующая активность [5], способность увеличивать толерантность к нагрузке глюкозой [6], антигипоксическое действие [7] и нейропротективный эффект при острых нарушениях мозгового кровообращения [8]. Двухнедельное курсовое введение эмоксипина, реамберина и мексидола приводит к выраженным церебропротективному и ноотропному эффектам при экспериментальном СД [7, 9], а также к коррекции когнитивных нарушений и неврологической симптоматики у больных СД [3, 10]. Возможно, отмеченные эффекты в определенной степени могут быть связаны с транквилизирующей и тимоаналептической активностью производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты.
Целью исследования был сравнительный анализ анксиолитической и антидепрессивной активности производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты при экспериментальном СД.
Материал и методы
Исследование было проведено на 310 половозрелых беспородных крысах обоего пола массой 180—220 г. Организация работы соответствовала международным и отечественным этическим нормам, регламентирующим эксперименты на животных [11]. СД моделировали путем однократного внутрибрюшинного введения аллоксана моногидрата (ДИА э М, Россия) в дозе 163 мг/кг. Крысы контрольной группы («интактный контроль») получали эквиобъемное количество 0,9% раствора NaCl.
Через 72 ч после индукции СД получивших инъекцию аллоксана крыс равномерно распределяли на подгруппы экспериментальной терапии и контроля («аллоксановый диабет — контроль»). Численность животных в сформированных подгруппах варьировала от 10 до 11 (табл. 1). Изученные лекарственные средства вводили внутрибрюшинно 1 раз в сутки на протяжении 14 дней. Каждое лекарственное средство применяли в трех дозах, экстраполированных на разовые дозы терапевтического диапазона для человека с учетом различий в величинах относительной площади поверхности тела [12]. Во всех случаях минимальной дозой изучаемого диапазона являлась ½ от расчетного эквивалента средней терапевтической дозы (ЭСТД). В качестве максимальной дозы использовали удвоенный ЭСТД. Эмоксипин (2-этил-6-метил-3-оксипиридина гидрохлорид, ФГУП «Московский эндокринный завод») использовали в дозах 6,25, 12,5 и 25 мг/кг; мексидол (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат, ООО «НПК Фармасофт», Москва) — 12,5, 25 и 50 мг/кг; 1,5% раствор реамберина (N-(1-дезокси-D-глюцитол-1-ил)-N-метиламмония натрия сукцинат, ООО «НТФФ ПОЛИСАН», Санкт-Петербург) — 12,5, 25 и 50 мл/кг. Дополнительно проводили изучение транквилизирующей и антидепрессивной активности α-липоевой кислоты, которая ранее использовалась в качестве препарата сравнения при изучении церебропротективного действия производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты и их влияния на расстройства мотивированного поведения животных при аллоксановом диабете [13, 14]. Препарат α-липоевой кислоты (берлитион; «Берлин-Хеми/Менарини Фарма ГмбХ», Германия) применяли в разовых дозах 25, 50 и 100 мг/кг (½ ЭСТД, ЭСТД и 2 ЭСТД соответственно). Животные контрольных подгрупп («интактный контроль» и «аллоксановый диабет — контроль») получали соответствующие объемы 0,9% раствора NaCl. Всем крысам с экспериментальным СД проводили базисную инсулинотерапию, начиная с 4-го дня после инъекции аллоксана. С этой целью животным 1 раз в сутки подкожно вводили инсулина аспарт двухфазный 3 ЕД/кг (НовоМикс 30 Пенфилл, «Novo nordisk», Дания).
Таблица 1. Влияние производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на показатели поведения в ПКЛ у крыс с аллоксановым диабетом [Me (LQ—UQ)] Примечание. Здесь и в табл. 2 и 3: * — р
Через 24 ч после заключительного введения препаратов оценивали их влияние на аффективный статус и гликемию животных с аллоксановым диабетом. Влияние препаратов на выраженность гипергликемии оценивали в параллельных сериях эксперимента на фоне предшествующей депривации пищи в течение 24 ч при сохранении свободного доступа к воде. Данный раздел исследования состоял из двух серий экспериментов, каждая из которых включала отдельные группы контроля. В связи с этим в приводимых таблицах дублируются показатели контроля в колонках «эмоксипин» и «мексидол» (первая серия экспериментов), а также «реамберин» и «α-липоевая кислота» (вторая серия). В данном разделе исследования использовали 163 крысы. Об анксиолитическом действии судили по изменению поведения крыс в приподнятом крестообразном лабиринте (ПКЛ). В данном разделе работы использовали 147 животных (см. табл. 1; табл. 2). Примененный в работе вариант ПКЛ был изготовлен в соответствии с описанием [15] и представлял две соединенные под прямым углом полосы из нержавеющей стали, формирующие четыре «рукава» ПКЛ размером 60×12 см каждый и центральную площадку размером 12×12 см. Два противоположных «рукава» имели боковые стенки высотой 50 см и рассматривались как «закрытые рукава». Два открытых рукава не имели ограждений. ПКЛ располагался на полой стальной опоре (диаметр сечения — 4,8 см), обеспечивающей возвышение над уровнем пола на 50 см. В начале тестирования крысу помещали на центральную площадку так, чтобы морда животного была ориентирована к одному из открытых рукавов. В течение 5 мин регистрировали число проникновений в открытые и закрытые рукава, а также выходов на центральную площадку. Одновременно регистрировали суммарное время пребывания крыс в этих отделах ПКЛ. Полученные показатели оценивали как в абсолютных величинах, так и в процентах от общего числа заходов в отделы ПКЛ и времени, проведенного в них (от общей длительности тестирования). Проникновение в отделы ПКЛ фиксировалось с момента, когда все лапы животного оказывались на полу любого из рукавов или на центральной площадке. В соответствии с общепринятыми рекомендациями [16] об анксиолитическом действии препаратов судили по количеству заходов в открытые рукава и на центральную площадку ПКЛ, а также длительности пребывания в них. Дополнительно регистрировали показатель общей двигательной активности животных (суммарное число проникновений в различные отделы ПКЛ).
Таблица 2. Антидепрессивное действие производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты (по данным теста Porsolt) и их влияние на длительность пребывания в открытых рукавах и на центральной площадке ПКЛ у крыс с аллоксановым диабетом [Me (LQ-UQ)]
Антидепрессивный эффект изучаемых препаратов оценивали сразу по завершении тестирования в ПКЛ. Об антидепрессивном действии судили по изменениям длительности «поведения отчаяния» (behavioral despair) в тесте R. Porsolt и соавт. (цит. по [17]). Крыс подвергали принудительному плаванию в заполненных водой прозрачных стеклянных цилиндрах (высота 40 см, диаметр сечения 20 см, высота водного столба 13 см, температура воды 25 о С) без предварительной адаптации к условиям эксперимента. Общая продолжительность сеанса принудительного плавания составляла 5 мин, в течение которых проводили учет суммарного времени иммобильности («поведение отчаяния») [17].
Статистический анализ выполняли с использованием пакета прикладных компьютерных программ SPSS 17.0. Данные были обработаны методами дескриптивной статистики и представлены в виде медианы (Me) и диапазона между нижним (LQ, 25 процентиль) и верхним (UQ, 75 процентиль) квартилями. О достоверности межгрупповых различий судили по U-критерию Манна—Уитни. Проверку статистических гипотез выполняли при критическом уровне значимости p=0,05.
Результаты и обсуждение
Через 17 дней после введения аллоксана у крыс группы «аллоксановый диабет — контроль» развивались отчетливые признаки аффективных расстройств на фоне выраженной гипергликемии (см. табл. 1). Проявления тревоги иллюстрировались практически полным отсутствием проникновений в открытые рукава ПКЛ, а также шестикратным снижением абсолютного числа выходов на центральную площадку и более чем трехкратным сокращением времени пребывания в этом отделе ПКЛ по сравнению с «интактным контролем» (см. табл. 1, 2). На этом фоне интегрированное значение общей двигательной активности крыс с аллоксановым диабетом оказалось в 5,2 раза ниже аналогичного показателя интактных животных (см. табл. 1). Полученные результаты свидетельствуют, что моделирование экспериментального СД у крыс приводит к превалированию страха незнакомого пространства над естественной мотивацией к его исследованию. Это положение согласуется с ранее опубликованными данными [18, 19] об аналогичных проявлениях тревоги в ПКЛ через 96 ч и спустя 10 дней после введения аллоксана. Известное снижение активности в «открытом поле» при экспериментальном СД тоже укладывается в рамки представлений о преобладании тревоги над ориентировочно-исследовательской мотивацией [13]. Мотивационные нарушения при экспериментальном СД иллюстрируются также существенным (на 71,8%) нарастанием длительности «поведения отчаяния» в тесте R. Porsolt по сравнению с интактным контролем (см. табл. 2). Это свидетельствует, что у крыс с аллоксановым диабетом развивается состояние, гомологичное депрессии у человека. Возможно, ТДР, выявленные у крыс с экспериментальным СД, обусловлены развитием диабетической энцефалопатии, начальные морфологические признаки которой формируются уже через 96 ч после введения аллоксана и непрерывно прогрессируют на протяжении следующих 2 нед [2].
Введение всех изученных препаратов на протяжении 14 дней эффективно корригировало проявления тревоги у крыс с экспериментальным СД, в частности нормализацию абсолютного числа проникновений в открытые рукава и на центральную площадку ПКЛ, абсолютную и относительную длительность пребывания на последней, а также общую двигательную активность под действием всех лекарственных средств во всем диапазоне примененных доз (см. табл. 1, 2). Как видно, обсуждаемые показатели в группах экспериментальной терапии достоверно превышали соответствующие параметры в группе «аллоксановый диабет — контроль» и достигали уровня, статистически неотличимого от «интактного контроля». Отметим, что сравнительный анализ действия препаратов в каждой изученной дозе продемонстрировал сопоставимость их влияния на показатели общей двигательной активности, абсолютного числа заходов в открытые рукава и на центральную площадку ПКЛ, а также абсолютного и относительного времени нахождения на ней. Полученные данные свидетельствуют о сопоставимости эмоксипина, реамберина и мексидола по выраженности анксиолитического действия, развивающегося в результате 2 нед применения этих препаратов у крыс с аллоксановым диабетом. Скорее всего, это связано с равно выраженным повышением общей двигательной активности животных, т. е. неизбирательным увеличением частоты их проникновения во все отделы ПКЛ [20]. Такая возможность иллюстрируется существенными отличиями между изменениями абсолютных и относительных показателей числа заходов в открытые рукава и на центральную площадку ПКЛ. Значимые сдвиги относительных показателей под действием изученных препаратов не всегда соответствовали достоверным изменениям абсолютных величин во всем диапазоне примененных доз (см. табл. 1). Подобные несоответствия наблюдались для эмоксипина, не вызвавшего достоверных изменений относительного числа заходов в открытые рукава и на центральную площадку ПКЛ при использовании в дозе 2ЭСТД; реамберина, не повлиявшего на те же показатели в дозе ЭСТД, и мексидола, не вызвавшего достоверных сдвигов относительных показателей в дозах ½ ЭСТД и ЭСТД. Аналогичная ситуация была отмечена для препарата сравнения, не повлиявшего на относительное число выходов на центральную площадку ПКЛ при введении в дозе 2ЭСТД.
Углубленный анализ временны́х параметров поведения в ПКЛ позволил выявить существенные различия между изучаемыми препаратами по выраженности анксиолитического эффекта при экспериментальном С.Д. Наиболее информативным критерием транквилизирующего действия производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты оказалось их влияние на абсолютные и относительные показатели времени, проведенного в открытых рукавах ПКЛ. Анализ этих параметров продемонстрировал наибольший анксиолитический потенциал эмоксипина (см. табл. 2). 14-Дневное введение этого препарата крысам с аллоксановым диабетом во всех дозах увеличивало длительность пребывания в открытых рукавах ПКЛ не только по сравнению с группой «аллоксановый диабет — контроль», но и относительно «интактного контроля». Реамберин в отличие от эмоксипина при изученном режиме применения достоверно увеличивал время нахождения в открытых рукавах ПКЛ только при использовании минимальной (½ ЭСТД) и максимальной (2ЭСТД) доз. Это соответствует данным [21] об U-образной зависимости «доза—эффект», характерной для анксиолитической активности янтарной кислоты на интактных животных. Мексидол пролонгировал пребывание крыс в открытых рукавах ПКЛ только при введении в максимальной дозе. Полученный результат хорошо согласуется с ранее опубликованными данными [20] о превосходстве эмоксипина над реамберином и мексидолом по транквилизирующему действию на интактных животных. Отметим, что влияние изученных препаратов на относительное число проникновений в открытые рукава и на центральную площадку ПКЛ по распределению эффективных доз было ближе к действию соответствующих лекарственных средств на время пребывания в этих отделах ПКЛ, чем на абсолютное число проникновений в них (см. табл. 1, 2). Особенно ярко данная закономерность проявилась для препаратов сукцинатсодержащих (мексидол и реамберин) и сравнения (α-липоевая кислота).
Помимо анксиолитического эффекта, у получивших 2-недельный курс изучаемых препаратов крыс с аллоксановым диабетом было отмечено существенное уменьшение длительности «поведения отчаяния» в тесте Porsolt по сравнению с группой «аллоксановый диабет — контроль» (см. табл. 2). Это иллюстрирует антидепрессивное действие производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты при экспериментальном С.Д. Важно, что достоверный антидепрессивный эффект эмоксипина, реамберина и мексидола наблюдался во всех использованных дозах. Сравнительный анализ тимоаналептической активности этих препаратов в каждой из изученных доз продемонстрировал сопоставимость их влияния на длительность «поведения отчаяния» при аллоксановом диабете. Отметим, что применяемая в максимальной дозе α-липоевая кислота не оказывала значимого влияния на продолжительность «поведения отчаяния» при экспериментальном СД в отличие от производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты. Это свидетельствует о том, что эмоксипин, реамберин и мексидол по тимоаналептическому потенциалу при аллоксановом диабете превосходят препарат сравнения.
Отдельного анализа заслуживает влияние изученных лекарственных средств на гипергликемию, сохранявшуюся в группе «аллоксановый диабет — контроль», невзирая на базисную инсулинотерапию в течение предшествующих 2 нед. Это говорит о неудовлетворительной коррекции расстройств углеводного обмена в связи с недостаточной дозой инсулина. Оба производных 3-оксипиридина и α-липоевая кислота во всех изученных дозах достоверно уменьшали гипергликемию при аллоксановом диабете (табл. 3). Реамберин продемонстрировал только незначимую тенденцию аналогичной направленности, наиболее заметную при использовании минимальной дозы. При этом реамберин не уступал эмоксипину, мексидолу и α-липоевой кислоте по способности корригировать ТДР у крыс с аллоксановым диабетом (см. табл. 1 и 2). Данное обстоятельство не позволяет считать нормализацию углеводного обмена главным и тем более единственным механизмом позитивного влияния изученных средств на аффективный статус животных с экспериментальным С.Д. Возможно, влияние этих препаратов на устойчивость к гипоксии [7] и церебральной ишемии [8] вносит более существенный вклад в предотвращение (или смягчение) ТДР при аллоксановом диабете. Справедливость этого предположения иллюстрируется данными [22] о прямой зависимости тяжести депрессивной симптоматики от выраженности клинических проявлений атеросклероза у больных СД.
Таблица 3. Влияние производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на показатели гликемии (ммоль/л) у крыс с аллоксановым диабетом [Me (LQ-UQ)] Примечание. Абсолютные значения использованных дозировок (1/2 ЭСТД, ЭСТД и 2ЭСТД) для каждого препарата соответствуют дозировкам, обозначенным в табл. 1 и 2.
Результаты проведенного исследования свидетельствуют о неравномерном распределении отечественных производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты (эмоксипин, реамберин и мексидол) по транквилизирующему действию при сопоставимой антидепрессивной активности в условиях 14-дневного введения крысам с аллоксановым диабетом. Наиболее выраженный анксиолитический потенциал был продемонстрирован для изолированного производного 3-оксипиридина (эмоксипин). Он оказался единственным препаратом, снижавшим проявления тревоги не только по сравнению с группой «аллоксановый диабет — контроль», но и относительно «интактного контроля». Важно, что при изученном режиме применения оригинальные отечественные производные 3-оксипиридина и янтарной кислоты не уступают α-липоевой кислоте по выраженности транквилизирующего действия и превосходят по тимоаналептической активности при введении в максимальных дозах крысам с экспериментальным СД.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.