Эфавиренз
Инструкция
ЭФАВИРЕНЗ
Торговое название
Международное непатентованное название
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 600 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активного вещества- эфавиренз 600 мг,
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза – L, натрия лаурилсульфат, лактозы моногидрат, магния стеарат;
состав оболочки: опадри желтый 03В52874 (гидроксипропил-метилцеллюлоза 2910, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль 400, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172))
Описание
Таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой персикового цвета, с гравировкой «М109» на одной стороне и гладкие с другой стороны
Фармакотерапевтическая группа
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
После приема внутрь однократной дозы 100 – 1600 мг пиковые концентрации эфавиренза в плазме в количестве 1.6-9.1мкл соответственно достигались через 5 часов. Наблюдалось увеличение Cmax (максимальные концентрации в крови) и ПДК (предельно допустимая концентрация) при дозах до 1600 мг. При повышении дозы, увеличение этих показателей было непропорциональным ввиду того, что при повышенных дозах препарат всасывался не полностью. При многократном приеме препарата, время пиковых концентраций в крови (3-5 часов) не изменялось. Стабильные концентрации достигались через 6-7 дней.
У ВИЧ-инфицированных пациентов, стабильные концентрации, средняя Cmax, средняя Сmin (минимальная коцентрация в крови) и средняя ПДК, изменялись пропорционально объему суточных доз (200мг, 400мг, и 600мг).
Эфавиренз связывается примерно на 99.5-99.75% с белками плазмы человека, в основном с альбумином. У ВИЧ-инфицированных пациентов (n=9), получавших эфавиренз 200-600 мг 1 раз в сутки в течение, по крайней мере, 1 месяц, концентрация его в спинномозговой жидкости колебалась от 0.26 до 1.19% (средний показатель =0.69%), от плазменной концентрации. Было подсчитано, что это соотношение в 3 раза выше, нежели непротеиновая (свободная) фракция эфавиренза в плазме.
Эфавиренз метаболизируется преимущественно системой цитохрома P450 с образованием гидроксилированных метаболитов и последующим конъюгированием их с глюкуроновой кислотой. Эти метаболиты практически неэффективны против ВИЧ-1. Главными изоферментами, ответственными за метаболизм эфавиренза, являются CYP3A4 и CYP2B6. Эфавиренз также ингибирует изоферменты Р450 – 2С9, 2С19 и 3Ф4. В исследованиях in vivo эфавиренз не ингибировал CYP2E1, но ингибировал CYP2D6 и CYP1A2 в концентрациях, значительно превышаюших достижимые в клинических условиях.
У пациентов с гомозиготной разновидностью G516T изофермента CYP2B6, продолжительность выведения препарата из плазмы может удлиняться.
Эфавиренз индуцирует ферменты Р450, что в конечном счете приводит к ускорению его метаболизма. У неинфицированных пациентов, многократный прием доз 200-400 мг в сутки в течение 10 дней приводил к более низкой, чем ожидалось, степени кумуляции (на 22-42% меньше), и к укорочению терминального периода полураспада препарата (Т ½) до 40-55 ч, в сравнении с приемом однократной дозы.
Выведение: Эфавиренз имеет довольно продолжительный период полураспада. Так при применении однократной дозы, время полураспада составляет 52-76 часов, при его многократном применении – 40-55 часов. Примерно 14-34% дозы эфавиренза, помеченной радиоактивным изотопом, восстанавливались в моче и менее 1% этой дозы в моче оставались в неизменной форме. У единичного числа пациентов была выявлена серьезная форма печеночной недостаточности (шкала Child-Pugh, класс С), у них длительность полураспада препарата увеличилась вдвое, указывая на потенциально завышенный коэффициент кумуляции.
Фармакокинетика у детей: у 49 детей, получавших дозы, эквивалентные 600 мг эфавиренза (дозировка рассчитывалась исходя из индекса массы тела), стабильная Сmax составила 14.1 мкл, стабильная Сmin – 5.6 микрон, а ПДК – 216 мкл/ч. Фармакокинетика эфавиренза у детей была такой же, что и у взрослых.
Люди пожилого возраста: исследования по фармакокинетике с участием пожилых пациентов не проводились.
Фармакодинамика
Ингибирующая активность эфавиренза для лабораторно-адаптированных диких штаммов и клинических изолятов вируса (лимфобластные клетки, размером от 0.46 до 6.8 нм, мононуклеарные клетки периферической крови (МНПКК) и культуры макрофагов/моноцитов) была достаточной для подавления 90-95% штаммов, резистентных к зидовудину.
Активность эфавиренза в культуре клеток против штаммов вируса с замещениями аминокислот в положениях 48, 108, 179, 181 или 236 в обратной транскриптазе или вариантов с замещениями аминокислот в протеазе была такой же, как активность эфавиренза против штаммов вируса дикого типа. Одиночные замещения, которые приводили к наиболее высокой устойчивости к эфавирензу в клеточной культуре, соответствовали замене лейцина на изолейцин в положении 100 (L101I, 17–22-кратная устойчивость) и лизина на аспарагин в положении 103 (K103N, 18–33-кратная устойчивость). Наблюдалась более чем 100-кратная потеря чувствительности у вариантов ВИЧ, которые помимо других замен аминокислот в обратной транскриптазе экспрессировали K103N.
Профили перекрестной устойчивости для эфавиренза, невирапина и делавирдина в культуре клеток показывают, что замещение K103N приводит к потере чувствительности ко всем трем ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Два из трех изученных клинических изолятов, устойчивых к делавирдину, были перекрестно-устойчивыми к эфавирензу и содержали замещение K103N. Третий изолят, имевший замену в положении 236 обратной транскриптазы, не был перекрестно-устойчивым к эфавирензу.
Чувствительность к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы оценивалась у вирусных изолятов из МКПК больных, участвовавших в клинических испытаниях эфавиренза и имевших признаки неудачного лечения («отдача» вирусной нагрузки). Тринадцать изолятов, предварительно охарактеризованных как устойчивые к эфавирензу, были также резистентны к невирапину и делавирдину in vitro. Было обнаружено, что пять из этих устойчивых к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы изолятов имели K103N или замену валина на изолейцин в обратной транскриптазе в положении 108 (V108I). Три из проверенных изолятов от больных, которым не помогло лечение эфавирензом, оставались чувствительными к эфавирензу в культуре и были также чувствительны к невирапину и делавирдину.
Возможность перекрестной устойчивости между эфавирензом и ингибиторами протеаз низка в связи с участием разных ферментов-мишеней, а между эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы — в связи с различием участков связывания на мишени и механизмов действия.
Показания к применению
— лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и подростков в составе комбинированной антиретровирусной терапии
Способ применения и дозы
Лечение должен назначать врач с опытом лечения ВИЧ инфекции.
Комбинированная антиретровирусная терапия
Эфавиренз следует назначать в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Эфавиренз рекомендовано принимать натощак. Повышения концентрации эфавиренза, наблюдавшиеся после применения препарата Эфавиренз во время еды, могут приводить к повышению частоты возникновения побочных реакций.
Для улучшения переносимости относительно побочных эффектов со стороны нервной системы, рекомендовано принимать препарат перед сном.
Рекомендованная доза препарата Эфавиренз в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) с или без ингибитора протеазы (ИП) составляет 600 мг перорально 1 раз в сутки.
Коррекция дозы. При одновременном применении препарата Эфавиренз с вориконазолом, поддерживающую дозу вориконазола следует повысить до 400 мг каждые 12 часов, а дозу препарата Эфавиренз следует уменьшить на 50%, т.е., до 300 мг 1 раз в сутки. После прекращения лечения вориконазолом, эфавиренз следует принимать в исходной дозе.
Если Эфавиренз применяется одновременно с рифампицином, можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата Эфавиренз до 800 мг/сутки.
Нарушение функции почек
С мочой в неизмененном виде выводится менее 1% дозы эфавиренза, поэтому влияние нарушения функции почек на выведение Эфавиренза должно быть минимальным.
Нарушение функции печени
Пациенты с заболеваниями печени легкой степени тяжести могут получать лечение Эфавирензом в обычной рекомендуемой дозе. За состоянием пациентов следует тщательно наблюдать для выявления дозозависимых побочных реакций, особенно симптомов со стороны нервной системы.
Дети старше 12 лет и подростки до 18 лет (с массой тела более 40кг)
Рекомендованная доза препарата Эфавиренз в комбинации с ИП и/или НИОТ для пациентов в возрасте старше 12 лет до 18 лет с массой тела >40кг 600мг 1 раз в день. Эфавиренз, таблетки, следует назначать только детям, которые способны легко глотать таблетки.
Для детей младше 12 лет с массой тела от 13 кг до 40 кг существует таблетированная форма с меньшей дозировкой.
Безопасность и эффективность применения препарата Эфавиренз у детей в возрасте до 3 лет и с массой тела менее 13 кг не установлены.
Побочные действия
Умеренные или тяжелые нежелательные явления, которые могли быть связаны с режимом терапии и о которых сообщалось в клинических исследованиях эфавиренза в рекомендованной дозе в составе комбинированной терапии, представлены ниже.
Частота явлений определяется с помощью следующего предположения: очень частые (≥1/10); частые (≥1/100
Эфавиренз (Efavirenz)
Владелец регистрационного удостоверения:
Упаковано:
Лекарственная форма
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Эфавиренз
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, капсуловидные, двояковыпуклые, с гравировкой «H» на одной стороне и гравировкой «4» на другой стороне; на поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.
| 1 таб. | |
| эфавиренз | 600 мг |
Фармакологическое действие
Противовирусное средство. Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека тип 1 (ВИЧ-1).
Фармакокинетика
Подвергается интенсивному метаболизму в печени при участии ферментов системы CYP. На основании исследований in vitro считается, что CYP3A4 и CYP2B6 являются главными изоферментами, ответственными за метаболизм эфавиренза. По данным ряда исследований в зависимости от дозы эфавиренз является ингибитором или индуктором CYP3A4.
Менее 1% выводится с мочой в неизмененном виде.
Показания активных веществ препарата Эфавиренз
Режим дозирования
Применяют в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными препаратами (ингибиторами протеаз и/или нуклеозидами – ингибиторами обратной транскриптазы).
При приеме внутрь для взрослых и детей с массой тела более 40 кг рекомендуемая доза составляет 600 мг/сут.
Для детей и подростков (от 3 до 17 лет) в зависимости от возраста доза составляет 200-400 мг/сут. Рекомендуемая доза для детей с массой тела более 40 кг составляет 600 мг/сут.
Побочное действие
Со стороны ЦНС: возможны головокружение, головная боль, бессонница, утомляемость, снижение концентрации внимания.
Со стороны лабораторных показателей: повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТ, амилазы, повышение уровня общего билирубина, повышение концентрации глюкозы в крови.
Противопоказания к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения при беременности не проводилось. Применение возможно только в случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
В период лечения женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции. Поскольку возможное взаимодействие эфавиренза с пероральными контрацептивами полностью не изучено, в дополнение к пероральным противозачаточным средствам следует применять надежные методы барьерной контрацепции.
Неизвестно, выделяется ли эфавиренз с грудным молоком у человека.
В экспериментальных исследованиях установлено, что эфавиренз оказывает тератогенное и эмбриотоксическое действие. Показано, что эфавиренз выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс.
Применение при нарушениях функции печени
Клинический опыт применения эфавиренза у пациентов с хроническими заболеваниями печени ограничен. С осторожностью применять у больных с выраженными нарушениями функции печени (т.к. эфавиренз подвергается интенсивному метаболизму в печени при участии ферментов системы CYP).
В период лечения рекомендуется постоянно контролировать активность печеночных трансаминаз у больных с гепатитом В или С или подозрением на эти инфекции в анамнезе и у больных, получающих другие препараты, которые могут оказывать гепатотоксическое действие. В случае острого стойкого повышения активности трансаминаз до уровня, более чем в 5 раз превышающего ВГН, следует сопоставить преимущества продолжения лечения с риском значительного гепатотоксического действия.
Применение у детей
У детей в возрасте до 3 лет или массой тела менее 13 кг безопасность и эффективность применения эфавиренза не изучены.
Особые указания
При выборе новых антиретровирусных препаратов для комбинированной терапии следует учитывать возможность перекрестной устойчивости вируса.
При отмене эфавиренза следует также рассмотреть возможность отмены лечения другими антиретровирусными препаратами, чтобы избежать появления резистентных вирусов.
Клинический опыт применения эфавиренза у пациентов с хроническими заболеваниями печени ограничен. С осторожностью применять у больных с выраженными нарушениями функции печени (т.к. эфавиренз подвергается интенсивному метаболизму в печени при участии ферментов системы CYP).
В период лечения рекомендуется постоянно контролировать активность печеночных трансаминаз у больных с гепатитом В или С или подозрением на эти инфекции в анамнезе и у больных, получающих другие препараты, которые могут оказывать гепатотоксическое действие. В случае острого стойкого повышения активности трансаминаз до уровня, более чем в 5 раз превышающего ВГН, следует сопоставить преимущества продолжения лечения с риском значительного гепатотоксического действия.
В период лечения следует постоянно контролировать уровень холестерина.
У детей в возрасте до 3 лет или массой тела менее 13 кг безопасность и эффективность применения эфавиренза не изучены.
Лекарственное взаимодействие
Под действием эфавиренза возможно уменьшение концентрации в плазме препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3А4.
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата
Торговое наименование препарата
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой.
Состав
Описание
Капсуловидные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой «Н» на одной стороне и гравировкой «4» на другой стороне. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусное [ВИЧ] средство
Код АТХ
Фармакодинамика:
Механизм действия. Эфавиренз представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека тип 1 (ВИЧ-1). Является неконкурентным ингибитором ВИЧ-1 обратной транскриптазы не ингибирует ВИЧ-2 обратную транскриптазу и ДНК-полимеразы ( (α β γ и δ) клеток человека.
Противовирусная активность. Противовирусная эффективность эфавиренза in vitro оценивалась на лимфобластных клеточных линиях мононуклеарных клетках периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов. Ингибирующая концентрация (ИК) эфавиренза необходимая для 90-95% ингибирования (ИК90-95) штаммов дикого типа или лабораторных клинических изолятов резистентных к зидовудину находится в пределах от 046 до 68 нмоль/л.
Замена K103N являлась наиболее часто наблюдаемой заменой в обратной транскриптазе вирусных штаммов полученных от пациентов у которых наблюдалось существенное увеличение количества вирусных частиц в плазме крови (возвратная виремия) клинических исследованиях применения эфавиренза в комбинации с индинавиром или в комбинации с зидовудином и ламивудином. Данная мутация наблюдалась у 90% пациентов с неэффективностью терапии эфавирензом. Также хотя и реже и часто только в комбинации с K103N наблюдались замены в обратной транскриптазе в положениях 98 100 101 108 138 188 190 и 225. Тип аминокислотных замен в обратной транскриптазе связанных с устойчивостью эфавирензу не зависел от других противовирусных препаратов применявшихся в комбинации с эфавирензом.
Перекрёстная резистентность. Изучение профилей перекрёстной резистентности эфавиренза невирапина и делавирдина на клеточных культурах показало что замена K103N приводит к потере восприимчивости ко всем трём ННИОТ. Два из трёх исследованных делавирдин-устойчивых клинических изолятов обладали перекрёстной резистентностью к эфавирензу и содержали замену K103N. Третий изолят имеющий замену в обратной транскриптазе в позиции 236 не обладал перекрёстной резистентностью к эфавирензу.
Вирусные изоляты выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов включённых в клинические исследования эфавиренза у которых терапия была неэффективна (возвратная виремия) были исследованы в отношении восприимчивости к ННИОТ. Тринадцать изолятов которые предварительно были охарактеризованы как устойчивые к эфавирензу оказались также устойчивыми к невирапину и делавирдину. Обнаружилось что пять из этих устойчивых к ННИОТ изолятов содержали замену K.103N или замену валина на изолейцин в позиции 108 (VI081) в обратной транскриптазе.
Среди протестированных изолятов после неэффективной терапии эфавирензом три изолята остались чувствительными к эфавирензу так и к невирапину и делавирдину на клеточных культурах.
Вероятность перекрестной резистентности между эфавирензом и ингибиторами протеазы является низкой вследствие различных участков связывания с мишенью и различных механизмов действия. Наличие перекрестной резистентности между эфавирензем и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы также маловероятно вследствие различия участков связывания с мишенью и механизмом действия.
Фармакокинетика:
Всасывание. После перорального приема разовой дозы от 100 до 1600 мг максимальная концентрация (Смах) эфавиренза в плазме достигалась через 5 ч и составляла 16-91 мкмоль/л. Дозозависимое увеличение Смах и площади под кривой «концентрация- время» (AUC) наблюдалось при приёме препарата в дозах до 1600 мг; это увеличение меньше пропорционального что указывает на снижение абсорбции при более высоких дозах. Время достижения Смах не изменялось после многократного приема а равновесная концентрация в плазме достигалась через 6-7 дней. У ВИЧ-инфицированных пациентов в период стабильного состояния средние показатели Смах минимальной концентрации (Cmin) и AUC имели линейный характер при применении в суточной дозе 200 400 и 600 мг.
Влияние нищи на всасывание. При однократном приеме здоровыми добровольцами однократной дозы эфавиренза 600 мг при приёме вместе с пищей с высоким содержанием жиров (около 1000 ккал 50-60% калорий за счет жира) наблюдалось увеличение AUC на 28% и Смах на 79% в сравнении с данными показателями при приеме препарата натощак.
Метаболизм. Метаболизируется главным образом системой цитохрома Р450 до гидроксилированных метаболитов с последующим их глюкуронированием. Метаболиты фармакологически неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro позволяют предположить что изоферменты CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами осуществляющими метаболизм эфавиренза и что эфавиренз ингибирует изоферменты 2С9 2С19 и ЗА4 системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro эфавиренз не ингибировал изофермент CYP2E1 и ингибировал изоферменты CYP2D6 и CYP1A2 только в концентрациях намного превышающих применяемые в клинической практике.
Экспозиция эфавиренза в плазме крови может увеличиваться у пациентов гомозиготных по полиморфизму гена G516T изофермента CYP2B6. Клиническая значимость такого изменения неизвестна однако нельзя исключать возможность возрастания рисков развития и увеличения выраженности нежелательных реакций эфавиренза.
В исследованиях in vitro эфавиренз ингибировал изоферменты CYP2C9 CYP2C19 в исследованиях in vivo наблюдалось как повышение так и снижение экспозиции субстратов данных ферментов при одновременном применении с эфавирензом. Конечный эффект данного взаимодействия не установлен.
Выведение. Эфавиренз имеет относительно большой период полувыведения который составляет не менее 52 часов после приема однократной дозы и 40-55 часов после многократного применения. Приблизительно 14-34% от принятой дозы эфавиренза выводится почками менее 1%дозы выводится через почки в неизменённом виде. Фармакокинетика у особых групп пациентов.
Нарушение функции печени. При однократном приеме препарата наблюдалось двукратное увеличение периода полувыведения эфавиренза у одного пациента с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) что указывает на повышенную степень кумуляции в таких случаях. При многократном приеме препарата не было выявлено значимого влияния поражения печени на фармакокинетику эфавиренза у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами контрольной группы. В настоящее время нет достаточных данных чтобы сделать вывод о том влияют ли средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности (класс В и С по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику эфавиренза.
Нарушение функции почек. Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась однако учитывая что менее 1% эфавиренза экскретируется с мочой в неизменённом виде нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на его выведение.
Пол расовая принадлежность и пожилой возраст. Не обнаружено существенных различий в фармакокинетике эфавиренза у мужчин и женщин а также у пациентов различной расовой принадлежности. Каких-либо фармакокинетических различий у пациентов старше 65 лет не выявлено хотя клинические исследования эфавиренза не включали достаточного количества пациентов 65 лет и старше.
Дети. У детей в возрасте до 3 лет или весом менее 13 кг действие эфавиренза не изучалось.
Показания:
Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей весом более 40 кг в составе комбинированной противовирусной терапии.
Противопоказания:
С осторожностью:
Беременность и лактация:
При лечении эфавирензом следует избегать наступления беременности. Необходимо использовать надежные методы барьерной контрацепции в сочетании с другими методами (в том числе пероральные или другие гормональные контрацептивы). Поскольку эфавиренз имеет длительный период полувыведения необходимо использовать надежные методы контрацепции на протяжении 12 недель после прекращения лечения эфавирензом. Перед началом лечения эфавирензом женщины способные к деторождению должны пройти тест на беременность. Эфавиренз не следует применять во время беременности за исключением случаев когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода и нет других альтернативных методов лечения. Если женщина принимает эфавиренз во время первого триместра беременности или беременность наступает во время применения эфавиренза она должна быть предупреждена о потенциальном вреде для плода.
Не проводилось адекватных и контролируемых клинических исследований с участием беременных женщин. В пострегистрационном периоде были получены сообщения о применении эфавиренза в составе комбинированной антиретровирусной терапии (АРВТ) в первом триместре беременности. Не сообщалось о наличии специфических особенностей (увеличение частоты) пороков развития у новорожденных. Только несколько сообщений содержали информацию о случаях развития дефектов нервной трубки включая менингомиелоцеле. Большинство данных сообщений были ретроспективными и причинно-следственная связь не была изучена.
Неизвестно выделяется ли эфавиренз с грудным молоком. Поскольку доклинические исследования на животных показали что эфавиренз может выделяться с грудным молоком женщинам принимающим эфавиренз в период лактации кормление грудью не рекомендуется. При любых обстоятельствах ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется кормить грудью чтобы избежать передачи ВИЧ.
Способ применения и дозы:
Взрослым и детям весом более 40 кг рекомендуемая доза эфавиренза в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ (НИОТ) с ингибиторами протеазы ВИЧ (ИП) или без них составляет 600 мг внутрь один раз в день. Одновременный прием эфавиренза с пищей может привести к увеличению частоты побочных реакций рекомендуется принимать эфавиренз натощак. Для улучшения переносимости побочных эффектов со стороны нервной системы первые 2-4 недели лечения а также у пациентов у которых эти эффекты сохраняются рекомендуется принимать препарат перед сном.
Если эфавиренз применяется одновременно с вориконазолом доза вориконазола должна быть увеличена до 400 мг 2 раза в сутки а доза эфавиренза должна быть уменьшена на 50% то есть до 300 мг* 1 раз в сутки (*- таблетки с низкой доза эфавиренза в РФ не зарегистрированы). После прекращения терапии вориконазолом должна применяться первоначальная доза эфавиренза (600 мг).
Если эфавиренз применяется одновременно с рифампицином у пациентов с массой тела 50 кг и более может потребоваться увеличение дозы эфавиренза до 800 мг 1 раз в сутки. Почечная недостаточность: Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась однако учитывая что менее 1% эфавиренза экскретируется с мочой в неизменённом виде нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на его выведение.
Печеночная недостаточность: пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по Чайлд-Пью) рекомендуется принимать обычную дозу эфавиренза без коррекции однако они должны находиться под тщательным наблюдением для контроля возникновения дозозависимых побочных реакций особенно со стороны нервной системы. Пациентам с печеночной недостаточностью средней степенью тяжести (класс В по Чайлд-Пью) не рекомендуется применение эфавиренза поскольку на данный момент времени недостаточно данных чтобы установить нужна ли в таких случаях коррекция дозы. Пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по Чайлд-Пью) эфавиренз противопоказан.
Побочные эффекты:
Побочные эффекты классифицируются по частоте развития: очень часто (≥10%) часто (≥1% и 3 а также после предшествующей неудачи терапии ингибиторами протеазы ВИЧ (ИП).
Женщинам фертильного возраста в период лечения следует избегать беременности. Необходимо использовать надежные методы барьерной контрацепции в сочетании с другими методами (в т.ч. пероральные или другие гормональные контрацептивы).
Кожная сыпь. Антигистаминные лекарственные препараты и/или глюкокортикостероиды могут улучшить переносимость терапии и ускорить исчезновение сыпи. Обычно развиваются слабо или умеренно выраженные макулопапулезные кожные высыпания которые появляются в течение первых двух недель после начала терапии эфавирензом. У большинства пациентов кожная сыпь исчезает при продолжении терапии эфавирензом в течение одного месяца. Эфавиренз может быть повторно назначен пациентам которые прекратили его прием из-за появления кожной сыпи. Менее чем у 1% больных получающих препарат наблюдается тяжелая форма сыпи сопровождающаяся волдырями десквамацией эпителия или образованием язв. У больных с тяжелой сыпью сопровождающейся образованием волдырей десквамацией вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой препарат необходимо отменить. Во избежание появления резистентных вирусов при отмене препарата следует также рассмотреть возможность отмены других антиретровирусных лекарственных препаратов. Применение эфавиренза не рекомендуется тем пациентам у которых ранее развивались опасные для жизни кожные реакции (например синдром Стивенса-Джонсона) в том числе при применении других ННИОТ. Многоформная экссудативная эритема и синдром Стивенса-Джонсона встречались у 01% пациентов.
Симптомы со стороны психики. Нежелательные явления со стороны психики были зарегистрированы у пациентов получавших эфавиренз. Пациенты у которых наблюдались психические расстройства в анамнезе подвержены большему риску серьезных психиатрических побочных реакций например тяжелая депрессия чаще встречалась у пациентов с депрессией в анамнезе. Имелись постмаркетинговые сообщения о тяжелой депрессии о смерти в результате самоубийства о бреде и психозоподобном поведении. Пациенты должны быть проинформированы о том что если у них возникнут такие симптомы (тяжелая депрессия психоз или суицидальные мысли) они должны обратиться к врачу для оценки возможной связи данных симптомов с применением эфавиренза. При ее установлении необходимо определить превосходит ли польза от применения препарата потенциальный риск психиатрических побочных явлений.
Симптомы со стороны нервной системы.Симптомы включая головокружение бессонницу сонливость нарушение концентрации внимания и патологические сновидения наблюдались у пациентов получавших эфавиренз в дозе 600 мг ежедневно. Данные симптомы обычно начинались в течение первых двух дней терапии и обычно исчезали после первых 2-4 недель. Пациенты должны быть проинформированы о том что если возникают данные симптомы то они обычно исчезают при продолжении терапии и не являются признаком возможных нарушений со стороны психики которые встречаются реже.
Судороги.Судороги наблюдались у пациентов принимающих эфавиренз. Пациентам которые получают сопутствующие противосудорожные средства метаболизирующиеся печенью такие как фенитоин карбамазепин и фенобарбитал следует периодически проводить определение концентраций этих препаратов в плазме крови. При совместном применении карбамазепина с эфавирензом было отмечено снижение концентрации карбамазепина. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам имеющим судороги в анамнезе.
Нежелательные явления со стороны печени.В пострегистрационный период наблюдения было получено небольшое число сообщений о развитии печеночной недостаточности у пациентов без указаний на заболевания печени в анамнезе а также без других выявленных факторов риска. Указанные случаи характеризовались молниеносным течением в ряде случаев потребовалась трансплантация печени или сообщалось о смерти пациента. В связи с этим рекомендуется осуществлять мониторинг активности «печеночных» ферментов даже у пациентов без печеночной дисфункции в анамнезе или других факторов риска.
Влияние пищи.Применение эфавиренза с пищей может привести к увеличению его всасывания и к увеличению частоты побочных реакций. Рекомендуется принимать эфавиренз натощак желательно перед сном.
Синдром восстановления иммунитета.У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом после начала комбинированной антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции которые могут привести к серьезным клиническим симптомам. Как правило такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев начала терапии. Возможно развитие: цитомегаловирусного ретинита генерализованной и/или локальной микобактериальной инфекции пневмонии вызванной Pneumocystis jiroveci. Любая воспалительная реакция должны быть оценена и по мере необходимости назначено лечение.
Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) наблюдались на фоне восстановления иммунитета однако время первичных проявлений варьировало и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичной течение.
Липодистрофия и метаболические нарушения.Комбинированная антиретровирусная терапия вызывала перераспределение подкожно-жировой клетчатки в организме (липодистрофии) у больных ВИЧ-инфекцией. Высокий риск липодистрофии были связаны с индивидуальными факторами такими как пожилой возраст а также с большей продолжительностью антиретровирусной терапии. Клиническое обследование должно включать физическую оценку признаков перераспределения жира измерение содержания липидов в сыворотке крови и глюкозы в крови. В период лечения необходимо контролировать концентрацию холестерина в плазме крови. Нарушения липидного обмена должны корректироваться в соответствии с клиническими проявлениями.
Остеонекроз.Этиология остеонекроза считается многофакторной (в том числе применение глюкокортикостероидов употребление алкоголя тяжелый иммунодефицит высокий индекс массы тела). Случаи остеонекроза были зарегистрированы у пациентов с ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинации антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обратиться к врачу если они испытывают боль и скованность в суставах или затруднение в движении.
Особые группы пациентов.
Нарушение функции печени.Эфавиренз противопоказан пациентам с тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) и не рекомендуется пациентам с поражением печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) поскольку на данный момент недостаточно данных чтобы установить нужна ли в таких случаях коррекция дозы. У пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью) эфавиренз следует применять с осторожностью. Пациенты должны тщательно следить за дозозависимыми побочными реакциями особенно со стороны нервной системы. Пациенты с хроническим гепатитом В или С принимающие комбинированную АРВТ входят в группу риска развития тяжелых нежелательных реакций со стороны печени которые могут привести к летальному исходу. У пациентов с нарушением функции печени в анамнезе включая хронический активный гепатит повышается частота развития нарушений функции печени при комбинированной АРВТ поэтому такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной схемой. В период лечения необходимо контролировать активность «печеночных» ферментов у больных с известным или подозреваемым гепатитом В или С в анамнезе а также у больных получающих другие гепатотоксические препараты. У пациентов с ухудшением течения заболевания или в случае стойкого повышения активности сывороточных трансаминаз более чем в 5 раз превышающей верхнюю границу нормы следует сопоставить преимущества продолжения лечения с риском значительного гепатотоксического действия. В отношении таких пациентов следует рассмотреть вопрос о целесообразности прерывания или отмены антиретровирусной терапии. Имеются постмаркетинговые сообщения о развитии печеночной недостаточности у пациентов у которых ранее не отмечалось нарушения функции печени. Необходимо проведение мониторинга активности «печеночных» ферментов у пациентов в том числе без нарушения функции печени или других факторов риска.
Нарушение функции почек. Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась однако учитывая что менее 1% эфавиренза выводится почками в неизменённом виде нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на его выведение. Опыт применения препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует поэтому рекомендуется мониторинг безопасности в этой группе пациентов.
Пациенты пожилого возраста. Клинические исследования эфавиренза не включали достаточного количества пациентов 65 лет и старше.
Дети. У детей в возрасте до 3 лет или массой тела менее 13 кг действие эфавиренза не изучалось.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Эфавиренз может вызвать головокружение нарушение концентрации внимания и/или сонливость. В период лечения следует воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска/дозировка:
Таблетки покрытые плёночной оболочкой 600 мг.
Упаковка:
При производстве на Хетеро Лабс Лимитед
30 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности запечатанный алюминиевой фольгой с навинчивающейся крышкой. Флакон вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.
При производстве расфасовке и упаковке па ООО «МАКИЗ- ФАРМА» 30 таблеток в банке из полиэтилена низкого давления (ПЭНД) укупоренной крышкой с контролем первого вскрытия или в банке импортной из полиэтилена высокой плотности (HDPE) укупоренной крышкой из полиэтилена низкой плотности (LDPE) с контролем первого вскрытия.
Свободное пространство в банке при необходимости заполняют ватой медицинской гигроскопической или амортизатором. 1 банка вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.
Условия хранения:
При температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
3 года. Не использовать после истечения срока годности указанного на упаковке.
Условия отпуска
Производитель
Общество с ограниченной ответственностью «МАКИЗ-ФАРМА» (ООО «МАКИЗ-ФАРМА»), 109029, г. Москва, Автомобильный проезд, д. 6, стр. 4, стр. 6, стр. 8, Россия